醫(yī)學遺傳學課件：第16章 遺傳病的預(yù)防

1、(provention of genetic diseases),第十六章 遺傳病的預(yù)防,第一節(jié) 遺傳病的普查和登記,普查的要求: 普查的選點要有代表性 普查的隊伍要有專業(yè)性 普查的診斷要有統(tǒng)一性,登記表的內(nèi)容： 個人病史 發(fā)育史 婚姻和生育史 親屬病情 系譜繪制,第二節(jié) 遺傳咨詢,遺傳咨詢(genetic counseling)是指咨詢醫(yī)師(counselor)與咨詢者(counselee)就其家庭中遺傳病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)防、復(fù)發(fā)風險等所面臨的全部問題進行的討論和商談，最后做出恰當?shù)膶Σ吲c選擇，并在咨詢醫(yī)師的幫助下付諸實施，以達到最佳防治效果的過程。遺傳咨詢是預(yù)防遺傳病在一個

2、家庭中出生患兒的最有效的方法。,一、遺傳咨詢門診和咨詢醫(yī)師 遺傳咨詢是一項復(fù)雜的工作.要有效地進行整個咨詢過程,需要較完備的儀器設(shè)備和具有較高專業(yè)素質(zhì)工作人員,建立遺傳咨詢門診要求具備下列條件: 合格的遺傳咨詢醫(yī)師 有一定條件的實驗室和輔助檢查手段 有各種輔助性工作基礎(chǔ),二、遺傳咨詢的種類和內(nèi)容 婚前咨詢 婚前咨詢一般提出的問題是： 1.因為男女雙方或一方，或親屬中有遺傳病患者，擔心婚后是否會生出同樣遺傳病患兒； 2.男女雙方有一定的親屬關(guān)系，咨詢倆人能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對后代的影響有多大； 3.雙方中有一方患某種疾病，咨詢是否遺傳??？如結(jié)婚能否傳給后代。,生育咨詢 生育咨詢是已婚男女在孕期或孕

3、后前來進行咨詢，一般提出的問題如下： 1.夫妻雙方之一或親屬中有某種遺傳病患者，咨詢他們生育該病患兒的機會有多大？如何防止？ 2.曾生育過智力低下或殘疾兒，或患兒因病早亡，詢問再生育能否出現(xiàn)同樣的情況？,3.女方為習慣性流產(chǎn)者，是否有遺傳方面的原因？可否再生育？如何防治？ 4.結(jié)婚多年不育，是否有遺傳因素？ 5.孕婦孕期患過病、服用過某些藥物、接觸過化學毒物或在有放射線污染的崗位上工作過，是否會影響胎兒健康？,一般咨詢 是針對遺傳學中的一般問題進行咨詢,包括: 1.本人或親屬所患疾病是否是遺傳病 2.性別畸形能否結(jié)婚?能否生育?如何處理? 3.已知患有某種遺傳病能否治療? 4.疑對方有婚外情,

4、對所生子女有懷疑,要求做親子鑒定,等等。,行政部門咨詢 衛(wèi)生行政部門或計劃生育部門在制定有關(guān)優(yōu)生政策時常常需咨詢從事醫(yī)學遺傳工作者的意見。 例如,對某些優(yōu)生法規(guī)，條例的制定是否合理；某地區(qū)常見遺傳病的控制有何對策?某些遺傳病的調(diào)查應(yīng)如何進行?等等。,三、遺傳咨詢的方法和步驟 遺傳咨詢時,最好是患者或是患兒和其父母都來門診進行咨詢。 綜合各種信息確定是否為遺傳病 繪制系譜,確定遺傳方式 對再發(fā)風險作出估計,提出對策和措施 計算出再風險率后,就可在此基礎(chǔ)上對遺傳病患者及其家屬提出對策和措施,供其參考與選擇。這些對策包括: 1.產(chǎn)前檢查 2.冒險再次生育 3.不再生育 4.過繼或認領(lǐng) 5.人工授精

5、6.借卵懷胎 7.離婚 8.終止戀愛,以上只是咨詢醫(yī)師提出可供咨詢者選擇的若干方案，并要陳述各種方案的優(yōu)缺點，讓咨詢者做出選擇，而咨詢醫(yī)師不應(yīng)代替咨詢者做出決定。如果醫(yī)師將某種方法強加于人，必然會引起不愉快的后果。,隨訪和擴大咨詢 為了確證咨詢者提供信息的可靠性，觀察遺傳咨詢的效果和總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，有時需要對咨詢者進行回訪，以便改進工作。 如果從全社會或本地區(qū)降低遺傳病發(fā)病率的目標出發(fā)，咨詢醫(yī)師應(yīng)利用隨訪的機會，在擴大的家庭成員中，就某種遺傳病的傳遞規(guī)律、有效治療方法、預(yù)防對策等方面，進行解說、宣傳，特別是查明家庭中的攜帶者，可以擴大預(yù)防效果。,四、遺傳病再發(fā)風險估計 單基因遺傳病再發(fā)風險的估計

6、概述 1.單基因病的基因型已推定者，再發(fā)風險按孟德爾定律推算。 AD遺傳病為1/2（或50%）；應(yīng)注意：外顯率，外顯不全。雙親均為雜合子；新發(fā)突變的患者。 AR遺傳病為1/4（或25%）；應(yīng)注意：患者雜合子；患者患者（遺傳異質(zhì)性的例外）。,X連鎖隱性(XR)遺傳時，若母親為攜帶者，男孩患病概率為1/2（或50%），女孩將有1/2為雜合子； 父親若為患者，女孩全部為雜合子，男孩全部正常。 如果雙方都攜帶此致病基因，后代患病風險增大。,X連鎖顯性(XD)遺傳病的女性患者子女發(fā)病風險同AD遺傳。由于男性是半合子，他的Y染色體只傳給兒子，X染色體傳給女兒，所以，父親是患者，他的女兒全部是患者，兒子全部

7、正常； 如果母親是患者，她所生的兒子和女兒各有50%是患者，50%正常。,2.如果夫婦雙方或一方基因型根據(jù)家系所提供的信息不能確定，而家系中又提供有其它信息。 這時要估計子代發(fā)病的危險率較為復(fù)雜，可根據(jù)Bayes逆概率定理進行計算，這是由Bayes于1963年提出的一種確認兩種相互排斥事件相對概率的理論。,Bayes法計算時常用的幾個概念如下： 前概率(prior probability)：是按照有關(guān)遺傳理論或按遺傳病的遺傳方式，列出有關(guān)成員可能有的基因型及產(chǎn)生這種基因型的概率。此概率是根據(jù)孟德爾定律得出的理論概率。 條件概率(conditional probability)：根據(jù)已知咨詢者家

8、庭成員的健康狀況，如正常子代數(shù)、患兒數(shù)、實驗室檢查結(jié)果等，列出上述遺傳假設(shè)下產(chǎn)生這種特定情況的概率。,聯(lián)合概率(joint probability)：為某一基因型前提下前概率和條件概率所說明的兩個事件同時出現(xiàn)的概率，即前概率與條件概率之乘積。 后概率(posterior probability)：是假設(shè)條件下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下聯(lián)合概率之總和，也就是聯(lián)合概率的相對概率(relative probability)。必須注意的是，在特定的遺傳情況下，要把各種可能的假設(shè)條件，即各種可能的基因型均考慮在內(nèi)。,AD遺傳病發(fā)病風險的估計 Huntington舞蹈癥(Huntington chore

9、a，Hc)是一種AD遺傳(延遲顯性)病，群體調(diào)查得知本病的雜合體在40歲時外顯率為70，而20歲時外顯率僅為10。,右圖是一個Huntington舞蹈癥的系譜，1患此病, 1已40歲,其表型正常, 1已20歲,表型正常.問1將來是否會發(fā)生此病? 發(fā)病的危險性有多大?,在這個系譜中，如按遺傳規(guī)律計算，1將來的發(fā)病風險應(yīng)為1/2，1的發(fā)病風險為：1/21/21/4。若按Bayes法計算，見下表。,有了1 是雜合體的概率，再依Bayes法計算1是雜合體的概率。按遺傳規(guī)律計算，1是雜合體的前概率是：1/23/133/26，1不是雜合體的前概率是：13/2623/26。1是雜合體20歲未發(fā)病的條件概率為

10、9/10，1不是雜合體20歲未發(fā)病的條件概率為1。由此，求出聯(lián)合概率和后概率(見下)。,AR遺傳病發(fā)病風險估計 Hurler綜合征又名-L艾杜糖醛酸酶缺乏癥，為AR遺傳病，患者智力遲鈍，角膜混濁，身體比例失常，有時伴有先天性心臟病。下圖是一個Hurler綜合征的系譜。,圖中，1 和2是表兄妹結(jié)婚，他們身體健康，已有一個正常的孩子，因知道他們外婆的兩個哥哥1 和2都患Hurler綜合征，問他們以后再生孩子復(fù)發(fā)風險有多大？,首先按遺傳概率計算，3是攜帶者的概率為2/3。2和3分別有1/3的概率也帶有致病基因。1和2是攜帶者的概率均為：1/31/2=1/6。因此，1和2生出患兒的風險為：1/61/6

11、1/41/1440.69。,若按Bayes法計算，則1和2同為攜帶者的前概率為：1/61/61/36。條件為已生出一個健康的孩子，這在他們同時是攜帶者的假設(shè)條件下，只有3/4的可能為正常，這就是他們同時是攜帶者的概率。據(jù)此，可算出他們同為攜帶者的聯(lián)合概率和后概率，最后算出他們生出患兒的風險(見下表)。,根據(jù)表中數(shù)據(jù)，1和2生出患兒的風險為：3/1431/43/5720.52。,XR遺傳病發(fā)病風險估計 甲型血友病為XR遺傳病，其攜帶者頻率很低，通常散發(fā)型很可能是新突變產(chǎn)生的，只有男性患者的女兒，以及有兩個以上患兒的母親，或雖只有一個患兒，但母系中也有此病患者的母親可確定為此病基因的攜帶者。,右圖

12、是一個甲型血友病的系譜。系譜中，2的兩個舅舅患血友病，問2所生兒子患血友病的風險有多大？,按遺傳規(guī)律計算，2為肯定攜帶者(XHXh)，4是攜帶者的概率為1/2，2是攜帶者的概率為1/4，因此，1的發(fā)病風險為：1/41/21/8(12.5)。,如果按Bayes法計算，則結(jié)果有所不同。首先計算4是攜帶者（XHXh）的概率。在不考慮其生育情況下，她是攜帶者的前概率為1/2；4已生出4個無病的兒子這是一個重要信息。如果4是攜帶者，她連生4個兒子都無此病的條件概率為：1/21/21/21/21/16；如果4不是攜帶者，她連生4個兒子都無此病的條件概率為1。據(jù)此計算出4是攜帶者和不是攜帶者的聯(lián)合概率和后概

13、率（見表）。,則2是攜帶者的概率為：1/171/21/34，從而可以估計出1的發(fā)病風險為：1/341/21/68（1.47）。,通常按Bayes法計算出的發(fā)病風險比僅按遺傳規(guī)律計算的風險要低。一般規(guī)定: 發(fā)病風險高于10，就是高風險，應(yīng)勸阻其生育； 發(fā)病風險低于1，就是低風險，可不勸阻其生育； 發(fā)病風險為110（尤其是46）則為中度風險，可根據(jù)病情嚴重程度，予以適當指導(dǎo)。,從以上舉例可以看出，不少病例僅按分離律計算，發(fā)病風險高于10；如按Bayes法計算，則發(fā)病風險低于10。 所以，能不能掌握Bayes法分析將會影響遺傳咨詢醫(yī)師對該病例指導(dǎo)時所取的態(tài)度。,常染色體隱性遺傳病,X-連鎖隱性遺傳病

14、,練習與討論,遺傳病發(fā)病風險估計,多基因遺傳病的再發(fā)風險通過群體發(fā)病率和家系中受累者的多少來加以估計，這種估計概率稱為經(jīng)驗危險率（empirical risk）。,另外多基因遺傳病親屬患病率的估計，可利用Edward公式，F(xiàn)alconer公式與Smith表格。目前多基因病遺傳咨詢的發(fā)展趨勢是對主要的多基因病設(shè)計專用咨詢表供咨詢工作者使用。上海中國遺傳醫(yī)學中心遺傳咨詢與優(yōu)生部根據(jù)調(diào)查的結(jié)果，設(shè)計并制定了一些常見多基因病的專用微機遺傳咨詢表。臨床醫(yī)師可根據(jù)咨詢者的具體情況在表上即可查出復(fù)發(fā)風險。,咨詢表中已考慮了直系親代、祖代和同胞的各種發(fā)病情況，如在其它血親中也有人發(fā)病時，則不能用該咨詢表解決，

15、可將數(shù)據(jù)輸入計算機，直接算出其發(fā)病機率。在計算再發(fā)風險和進行遺傳咨詢時需要結(jié)合以下幾方面進行綜合分析，這樣得出的數(shù)據(jù)才會更接近實際： 1.群體發(fā)病率及遺傳率的高低； 2.親屬關(guān)系的遠近； 3.家庭中患病人數(shù)的多少；4.患者病情的輕重；5.發(fā)病率有無性別差異等。,染色體病再發(fā)風險率的估計,1.夫妻雙方核型正常，已生染色體數(shù)目異常的患兒，其再生子女的復(fù)發(fā)風險率并不高于或稍高于一般群體中的發(fā)病率。如果母親年齡在2535歲，已生一個患兒，其再生患兒風險為%。 2.夫妻一方為同源染色體的平衡易位、整臂易位和插入易位攜帶者，一般不可能生育出正常的后代，只能形成部分三體型和部分多體型患兒。,3.夫妻一方為非

16、同源染色體的平衡易位、整臂易位和插入易位攜帶者或夫妻一方為臂間或臂內(nèi)倒位攜帶者，出生后代中有1/4正常、1/4為攜帶者、1/2為部分三體和部分多體患者。,正常,第三節(jié) 新生兒篩查,新生兒篩查(neonatal screening)是對已出生的新生兒進行某些遺傳病的癥狀前的診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。這些疾病發(fā)病率高,危害大,早期治療可取得較好的療效。 我國列入篩查的疾病有PKU,家族性甲狀腺腫和G6PD缺乏癥(南方)等。,新生兒篩查方法: 一般是用靜脈血或尿做為材料。血樣的采集是在出生后34天，從足跟部采血用濾紙吸全血，形成血斑。尿樣的采集是在新生兒的尿布中夾著濾紙或直接收集

17、新鮮尿液12ml。,第四節(jié) 遺傳攜帶者的檢出,遺傳攜帶者(genetic carrier)是指表型正常，但帶有致病遺傳物質(zhì)的個體。一般包括： (1)常染色體隱性(AR)遺傳病雜合子； (2)常染色體顯性(AD)遺傳病的遲發(fā)和不完全顯性者； (3)染色體平衡易位或倒位攜帶者。,檢出遺傳攜帶者的方法 1.家系分析法 首先確定遺傳病的遺傳方式，然后根據(jù)遺傳規(guī)律，分析該家系中每個成員的基因型。在家系分析時，有些成員的基因型容易確定，有些成員兩種基因型都有可能(可疑攜帶者)，必須作進一步的檢查和估計風險。,2.風險估計 家系分析只是根據(jù)遺傳理論確定每個成員的基因型，但對可疑攜帶者需要進一步作風險估計，尤

18、其是目前尚無實驗方法檢出攜帶者的遺傳病，對可疑攜帶者的風險估計非常重要。 3.實驗室檢查 可分為細胞水平、酶和蛋白水平和基因水平的檢查。,第五節(jié) 婚姻指導(dǎo)及生育指導(dǎo),一、婚姻指導(dǎo) 1.AD遺傳病能致死、致殘、致愚者，其下一代患病風險達50%，因此本患者不宜結(jié)婚； 2.AR遺傳病的雜合子間的婚配是生育重型遺傳病患兒的最主要來源，因此不宜結(jié)婚；,3.近親結(jié)婚可使后代患病的概率增加許多倍，因此近親之間不宜結(jié)婚； 4.嚴重的多基因病患者可能攜帶更多的致病基因，使其后代更易患病，因此患者之間不宜結(jié)婚。,二、生育指導(dǎo) 1.對已婚的遺傳病患者，已明確雙方為同一隱性遺傳病的攜帶者而又不能進行產(chǎn)前診斷時，需進行絕育。 2.如果女性攜帶者已懷孕，應(yīng)