原料藥注冊(cè)法規(guī)要求與DMF文件編寫(xiě)及ICH+Q7系統(tǒng)回顧--主講人：李宏業(yè).ppt

1、原料藥注冊(cè)法規(guī)要求與DMF文件編寫(xiě)及ICH Q7系統(tǒng)回顧,主講人：李宏業(yè) 歐美GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢(xún)師 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專(zhuān)職講師,21/09/2020,2,主要議題,CEP證書(shū)申請(qǐng) EDMF/ASMF文件編制 DMF文件編寫(xiě)要求（CTD格式） 申請(qǐng)文件中的十大缺陷 GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,21/09/2020,3,CEP證書(shū)申請(qǐng)申請(qǐng)種類(lèi),化學(xué)物質(zhì) TSE 草藥/草藥制品 化學(xué)+TSE (如: 凝膠, 動(dòng)物酯衍生物,抑肽酶.),21/09/2020,4,CEP證書(shū)申請(qǐng)法規(guī)要求,法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 歐洲

2、藥典是強(qiáng)制性的 專(zhuān)論和總論 決議AP-CSP(99)4 指南注釋 (ICH + CPMP/CVMP) 對(duì)原料藥要求的總論 (CPMP) 雜質(zhì)檢測(cè) (ICH Q3A) 溶劑(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7A) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8,21/09/2020,5,CEP證書(shū)申請(qǐng)注重保密性,CEP申請(qǐng)文件直接由生產(chǎn)商提供, 無(wú)公開(kāi)部分( EDMF) 獨(dú)立于任何上市申請(qǐng) 保存于特定的嚴(yán)格控制的區(qū)域

3、 (EDQM) 在EDQM批準(zhǔn)的前提下由兩個(gè)評(píng)審員進(jìn)行評(píng)估,21/09/2020,6,CEP證書(shū)申請(qǐng)如何申請(qǐng)?,完整文檔: CTD 格式 申請(qǐng)表(聲明) 費(fèi)用: 3000 Euros per dossier 樣品,21/09/2020,7,文件要求,CTD 格式 -2003/01/31實(shí)施ICH CTD格式 (5 modules) -適用于U.S.A., EU, Japan,21/09/2020,8,CEP申請(qǐng)文件涉及到的內(nèi)容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD總結(jié) 2.1 CTD內(nèi)容目錄 2.2 簡(jiǎn)介 2.3質(zhì)量全面總結(jié) 2.3.S 原料藥 Module 3 質(zhì)量 3.1

4、內(nèi)容目錄 3.2 數(shù)據(jù)主體 3.2.S原料藥,21/09/2020,9,3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制 3.2.S.5 對(duì)照品 3.2.S.6 包裝和密閉系統(tǒng) 3.2.S.7 穩(wěn)定性試驗(yàn),21/09/2020,10,CEP申請(qǐng)文件的提交,1份英文（首選）/法文 電子版專(zhuān)家報(bào)告（M2） 費(fèi)用 2+1批樣品,21/09/2020,11,CEP申請(qǐng)受理確認(rèn)和文件審評(píng),證書(shū)秘書(shū)處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。 5個(gè)月審評(píng)得出結(jié)論 1個(gè)月實(shí)施結(jié)論,21/09/2020,12,審評(píng)結(jié)論,四種結(jié)論1 Ph.Eur. 方法可以完全控制質(zhì)量

5、 頒發(fā)CEP證書(shū),21/09/2020,13,審評(píng)結(jié)論,四種結(jié)論-2 Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法和/或附加試驗(yàn)）可以保證完全控制質(zhì)量。 頒發(fā)CEP證書(shū),21/09/2020,14,審評(píng)結(jié)論,四種結(jié)論-3 不充分 補(bǔ)充材料:6個(gè)月. 3個(gè)月 授予證書(shū),21/09/2020,15,審評(píng)結(jié)論,四種結(jié)論-4 Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜質(zhì)的檢測(cè)方法或TSE評(píng)估未達(dá)成一致。 拒絕申訴,21/09/2020,16,更新,1. 每5年的例行更新: 6個(gè)月 2. 變更 通知: 14天 小變更:AR5天,30天 批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ) 30天,30天. 大

6、變更:AR5天,90天 批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ) 30天,30/90天 隨歐洲藥典的更新:3個(gè)月,120天 批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ) 30,30天.,21/09/2020,17,費(fèi)用,21/09/2020,18,實(shí)踐,獲得CEP證書(shū)的平均時(shí)間21個(gè)月（6個(gè)月-6年）,21/09/2020,19,要求補(bǔ)充的次數(shù),21/09/2020,20,第一輪評(píng)審后平均問(wèn)題11個(gè)（0-25個(gè)）,21/09/2020,21,EDMF/ASMF文件編制,編制依據(jù) 公開(kāi)部分（申請(qǐng)人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 為單一制劑申請(qǐng)， 重復(fù)評(píng)審,21/09/2020,22,CEP 與 EDMF/ASMF,相同點(diǎn) 1支持性材料，制劑藥上市

7、申請(qǐng)（MAA）； 2證明原料藥質(zhì)量； 3持有人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商 4. 符合原料藥GMP ICH Q7,21/09/2020,23,CEP與EDMF/ASMF,不同點(diǎn) 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥 EDMF 可以用于所有原料藥 2. CEP EDQM 證書(shū)，信息網(wǎng)上可查詢(xún) EDMF EMEA/成員國(guó)藥管當(dāng)局 登記號(hào) 3. CEP 獨(dú)立申請(qǐng),集中評(píng)估 EDMF依附于制劑申請(qǐng) 4. CEP 一個(gè)文件 EDMF 兩個(gè)部分（applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查 EDMF 制劑商對(duì)GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢/

8、第三方審計(jì),21/09/2020,24,不同申請(qǐng)程序的選擇原則,Ph.Eur.收載的物質(zhì), 如: API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品,有TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品,草藥及草藥制品. CEP(首選) EDMF Ph.Eur.沒(méi)有收載的原料藥 EDMF,21/09/2020,25,DMF文件編寫(xiě)要求（CTD格式）,CTD的背景介紹 CTD的組成與區(qū)域特點(diǎn) 原料藥相關(guān)部分的詳細(xì)介紹,21/09/2020,26,CTD的背景介紹,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

9、 (CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件； 目的：美國(guó)，日本，歐盟就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)； 范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個(gè)格式；,21/09/2020,27,CTD的范圍,21/09/2020,28,CTD的排版要求,CTD中信息的表述要明確、清楚，申請(qǐng)人不應(yīng)修改CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。 紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國(guó)letter紙（ 8.511）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。 字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用Time New Roman, 12的字符。 縮寫(xiě)詞應(yīng)在每模塊中

10、第一次使用時(shí)進(jìn)行定義。 每頁(yè)必須有編號(hào)頁(yè)碼。,21/09/2020,29,總目錄,21/09/2020,30,編號(hào)系統(tǒng),21/09/2020,31,申請(qǐng)文件的構(gòu)成,模塊1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對(duì)于各地區(qū)或國(guó)家特殊的文件要求，例如申請(qǐng)表，聲明信，總的要求等，其內(nèi)容和格式可以由各個(gè)地區(qū)和法規(guī)當(dāng)局的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)自行指定。,21/09/2020,32,模塊2部分,模塊2 CTD文件綜述 本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱(chēng)專(zhuān)家報(bào)告，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫(xiě)該部分文件。,21/09/2020,33,編號(hào)系統(tǒng): M2,21/09/2020,34,編號(hào)系統(tǒng):

11、M2（續(xù)）,21/09/2020,35,模塊3,模塊3：質(zhì)量部分 提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息,21/09/2020,36,模塊M3,21/09/2020,37,模塊4,模塊4：非臨床研究報(bào)告 提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容,21/09/2020,38,模塊5,模塊5：臨床研究報(bào)告 提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容,21/09/2020,39,模塊5,21/09/2020,40,原料藥部分的詳細(xì)介紹,M1:行政信息 M2:專(zhuān)家報(bào)告 M3:質(zhì)量信息,21/09/2020,41,美國(guó)DMF文件M1要求,對(duì)于美國(guó)DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括 （1）COVER LETTER (

12、首頁(yè)） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國(guó)代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書(shū)持有人轉(zhuǎn)移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉） （9） Patent statement （專(zhuān)

13、利聲明）,21/09/2020,42,歐洲CEP申請(qǐng)的M1要求,歐洲CEP證書(shū)申請(qǐng)： （1）申請(qǐng)表 （2）letter of Authorisation （授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書(shū)持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use

14、 of substances of animal/human origin （TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）,21/09/2020,43,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1藥品名稱(chēng) 原料藥的中英文通用名、化學(xué)名 2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將

15、用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。,21/09/2020,44,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.2 生產(chǎn)信息 2.3.S.2.1生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱(chēng)（一定要寫(xiě)全稱(chēng)）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址。 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制 （1）工藝流程圖：明確寫(xiě)明，并參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（第？頁(yè)） （2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類(lèi)型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱(chēng)，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說(shuō)明。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2 （3）返工；

16、（4） 生產(chǎn)收率和產(chǎn)品批量,21/09/2020,45,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等） 一般以列表的形式,21/09/2020,46,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。 關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁(yè)） 中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4（第？頁(yè)）,21/09/2020,47,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 無(wú)菌原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，

17、版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-） 其他原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）或者，工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-） 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 簡(jiǎn)要說(shuō)明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)要描述工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。,21/09/2020,48,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.3. 結(jié)構(gòu)確證 2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1

18、（第？頁(yè)）。 說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來(lái)源及純度。 （2）理化性質(zhì) 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（第？頁(yè)）。 多晶型的研究方法和結(jié)果： 溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果： 粒度檢查方法和控制要求：,21/09/2020,49,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.3.2 雜質(zhì) 按表格列出已鑒定的雜質(zhì)： 雜質(zhì)情況分析 雜質(zhì)名稱(chēng)，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)來(lái)源 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力 殘留溶劑的測(cè)定與方法驗(yàn)證,21/09/2020,50,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.4 原料藥的控制 2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色譜方

19、法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。,21/09/2020,51,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證 按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。 專(zhuān)屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等,21/09/2020,52,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.4（第？頁(yè)） 2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性的討論。,21/09/2020,53,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.5 對(duì)照品 藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。 自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)

20、定的方法及結(jié)果。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.5（第？頁(yè)）。 2.3.S.6 包裝材料和容器 描述成品的包裝形式，包括內(nèi)外包裝情況；,21/09/2020,54,模塊M2：質(zhì)量綜述,2.3.S.7 穩(wěn)定性 2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié) 包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)， 2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.2（第？頁(yè)）。 擬定貯存條件和有效期： 2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 總結(jié),21/09/2020,55,模塊2,歐洲CEP證書(shū)申請(qǐng)模塊2 按照歐洲EDQM的要求，關(guān)于CEP申請(qǐng)有對(duì)于模塊2的專(zhuān)家報(bào)告的編寫(xiě)模板，具體要求每一項(xiàng)內(nèi)容。,2

21、1/09/2020,56,模塊3：質(zhì)量部分,3.1目錄 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 國(guó)際非專(zhuān)用名； 藥典（例如USP藥典）名； 系統(tǒng)化學(xué)名； 公司或試驗(yàn)室用名； 其他非專(zhuān)用名； 化學(xué)文摘登記號(hào)。,21/09/2020,57,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 物化特性和其他特性：外觀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光度，晶型，pKa, pH等。,21/09/2020,58,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.1

22、 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 名稱(chēng): 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址： DMF持有人 名稱(chēng): 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址： 生產(chǎn)地址 名稱(chēng): 地址: 郵編: 電話: 傳真: 電子郵件:網(wǎng)址：,21/09/2020,59,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的描述 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的簡(jiǎn)要描述。 生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。,21/09/2020,60,模塊3：質(zhì)量部分,生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括關(guān)鍵工序、中間控制、設(shè)備、操作參數(shù)的說(shuō)明。 如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。

23、生產(chǎn)批量和產(chǎn)率 給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。 返工 應(yīng)寫(xiě)明什么情況下可以返工，并寫(xiě)明返工的具體操作。,21/09/2020,61,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。 有關(guān)起始物料信息， 生產(chǎn)過(guò)程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫(xiě)明，包括催化劑等,21/09/2020,62,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 關(guān)鍵步驟舉例： 多

24、種物料的混合的步驟； 相變化和相分離的步驟； 溫度和pH需著重控制的步驟； 引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟； 向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟； 最終純化步驟; 混批。 中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體的編號(hào)、名稱(chēng)（包括英文名稱(chēng)）、分子式等。對(duì)中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3 物料控制一致。,21/09/2020,63,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證 關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制 生產(chǎn)工藝和/或生產(chǎn)地點(diǎn)的重大變更的描述和討論。,21/09

25、/2020,64,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.3 結(jié)構(gòu)表征 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)表征和其他特性 元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等,21/09/2020,65,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.3.2 雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質(zhì)。 有機(jī)雜質(zhì) 遺傳毒性雜質(zhì),21/09/2020,66,模塊3：質(zhì)量部分,殘留溶劑 ICH 1類(lèi)溶劑：苯等 ICH 2類(lèi)溶劑：甲醇（3000 ppm）； ICH 3類(lèi)溶劑：乙醇。 殘留溶劑的分析方法驗(yàn)證資料需要提供。,21/09/2020,67,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.4 原料藥控制 3.2.

26、S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3.2.S.4.2 分析方法 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。 3.2.S.4.3 分析方法驗(yàn)證 如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。 3.2.S.4.4 批分析報(bào)告 提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。 3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析,21/09/2020,68,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.5 對(duì)照品 對(duì)照品的信息 3.2.S.6 包裝容器和密封方式 包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法。,21/09/2020,69,模塊3：質(zhì)量部分,3.2.S.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論 包括實(shí)驗(yàn)條

27、件和具體方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證 3.2.S.7.3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。,21/09/2020,70,十大缺陷,Q1:定義起始物料：不接受只經(jīng)一步合成反應(yīng)就是粗品的起始物料。 Q2:缺少來(lái)源于關(guān)鍵物料的雜質(zhì)/副反應(yīng)產(chǎn)物的討論（包括起始物料和中間體） Q3:缺少苯等1類(lèi)殘留溶劑的對(duì)其他溶劑污染的討論,21/09/2020,71,十大缺陷(續(xù)),Q4:缺少基因毒性雜質(zhì)討論 CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (EMEA/CH

28、MP/QWP/251344/2006 Q5:缺少不同起始物料供應(yīng)商的討論 Q6:缺少起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其它相關(guān)信息（信息不充分） 生產(chǎn)用溶劑或試劑的純度試驗(yàn)，尤其是最終純化步驟用的物料,21/09/2020,72,十大缺陷(續(xù)),Q7:缺少歐洲藥典方法是否適用于控制雜質(zhì)的討論 Q8:包裝密封系統(tǒng)描述:應(yīng)符合如下指導(dǎo)原則CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04) Q9:雜質(zhì)限度設(shè)定應(yīng)依據(jù)歐洲藥典 2034 Substances for pharmaceutical use. Q10:應(yīng)提供回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若與新鮮溶劑不同，應(yīng)給出理由,21/09/2020,73,G

29、MP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,生產(chǎn)Manufacturing的定義:包含所有原料藥的生產(chǎn)操作 物料的接收 生產(chǎn) 包裝和重新包裝 帖簽和重新帖簽 質(zhì)量控制和放行 儲(chǔ)存和銷(xiāo)售,21/09/2020,74,ICH 版本 本指南中“should應(yīng)當(dāng)”一詞表示希望采用的建議，除非采用在提供至少在相同的質(zhì)量控制的情況下證明其有效的可以代替的方法,FDA 版本 本指南中“should應(yīng)當(dāng)”一詞表示希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合cGMP。對(duì)于采用的其它方法，如果該方法確實(shí)適用則也可以采用 。,“should應(yīng)當(dāng) ”的含義,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,21/09/2020,75,GM

30、P系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,Q7沒(méi)有涉及 生產(chǎn)獸用藥的原料藥 原料藥上市和新藥申請(qǐng)過(guò)程中所要求的特定的注冊(cè)登記的工作 藥典的要求 制劑中無(wú)藥理活性的成分,21/09/2020,76,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,應(yīng)用于: 人用藥品（醫(yī)用）的API的生產(chǎn)，包括無(wú)菌原料藥，但僅包括無(wú)菌原料藥滅菌前的操作。通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵、天然物料提取、或通過(guò)這些工藝相結(jié)合而得到的原料藥的生產(chǎn),21/09/2020,77,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,應(yīng)用于: 用于臨床實(shí)驗(yàn)的制劑藥的生產(chǎn)所用的原料藥 使用純血或血漿做為原料的原料藥 使用天然的或重組的有機(jī)體通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或

31、發(fā)酵的方法生產(chǎn)的原料藥或中間體,21/09/2020,78,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,不包括: 所有的疫苗、全細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物（血漿成分）和基因治療的原料藥 醫(yī)用氣體 散裝的制劑藥 放射性藥物,21/09/2020,79,表 1 Q7A的應(yīng)用,21/09/2020,80,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,質(zhì)量管理(章節(jié)2） 質(zhì)量部門(mén)的職責(zé) 生產(chǎn)部門(mén)的職責(zé) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 自檢,21/09/2020,81,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,人員管理(章節(jié)3） 人員資格 人員的衛(wèi)生 顧問(wèn) 質(zhì)量授權(quán)人,21/09/2020,82,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,廠房與設(shè)施(章節(jié)4） 設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu) 公用設(shè)施 水系統(tǒng) 特殊限制 照明 下水系統(tǒng)與垃圾處理 衛(wèi)生和維修保養(yǎng),21/09/2020,83,GMP系統(tǒng)中一些ICH Q7的概念回顧,設(shè)備管理(章節(jié)5） 設(shè)備設(shè)計(jì)/結(jié)構(gòu) 設(shè)備維保/清潔 設(shè)備校驗(yàn) 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),21/09/2020,84,GMP系統(tǒng)中一些ICH