新生兒DIC診療(肖昕).ppt

1、新生兒DIC的診斷與治療,中山大學附屬第六醫(yī)院新生兒科 肖昕,Company Logo,主要內容,1,2,DIC的發(fā)生機制,3,凝血與抗凝血系統(tǒng),4,DIC的診斷,5,DIC的治療,1,DIC概述,Company Logo,綜合征： 彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。 定義： 在致病因子作用下，凝血因子被激活和血小管內微血栓廣泛形成，同時繼發(fā)纖溶亢進，導致出血、休克、栓塞（器官功能障礙）和溶血性貧血的一個病理過程。 實質： 血液凝血-抗凝血與纖溶-抗纖溶失衡,DIC,Company Logo,新生兒時期多種凝血因子呈生理性

2、低水平，血液粘稠、處于高凝狀態(tài)及纖溶活動增強； 易患重癥感染、寒冷損傷、缺氧-酸中毒、休克、NEC、呼吸循環(huán)衰竭等； 不良產科因素（羊水栓塞、胎盤早剝、雙胎輸血、胎盤功能不良、胎盤早剝等）的作用； 高潮氣量（30ml/kg)機械通氣可誘發(fā)新生兒凝血紊亂。,新生兒易發(fā)生DIC的原因,Company Logo,主要內容,1,2,DIC的發(fā)生機制,3,凝血與抗凝血系統(tǒng),4,DIC的診斷,5,DIC的治療,1,DIC概述,Company Logo,凝血過程： 內源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng),正常凝血過程(1),Company Logo,正常凝血過程（2）,正常凝血過程,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶

3、,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血過程三個階段,纖維蛋白,Company Logo,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,a- Ca2+PF3,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,內源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),a-a-Ca2+PF3,凝血酶原激活物形成,凝血酶形成,纖維蛋白原轉化為纖維蛋白,a- a - Ca2+PF3,Company Logo,1.纖溶系統(tǒng)： 纖溶酶原激活物（PA） 纖溶酶原 纖溶酶 纖維

4、蛋白(原） FDP（FgDP） （X、Y、D、E碎片）,PA,新生兒DIC的發(fā)病機制,Company Logo,主要內容,1,2,DIC的發(fā)生機制,3,凝血與抗凝血系統(tǒng),4,DIC的診斷,5,DIC的治療,1,DIC概述,Company Logo,（一）啟動內源性凝血系統(tǒng) 接觸激活 缺氧、酸中毒等使內皮細胞損傷，膠原、內毒素等表面帶負電荷的物質與血液中因子相互接觸后，因子被激活（a)，啟動內源性凝血系統(tǒng)。,新生兒DIC發(fā)生機制,Company Logo,（二）纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活 凝血系統(tǒng)被激活的同時，纖溶系統(tǒng)也被激活。 1.凝血過程中形成的凝血酶激活纖溶酶原 成為纖溶酶； 2.缺氧、酸中毒

5、直接激活纖溶活動。,新生兒DIC發(fā)生機制,Company Logo,纖溶酶原 纖溶酶 纖維蛋白(原） FDP（FgDP） 纖維蛋白（原）降解產物 （X、Y、D、E碎片） FDP具有強大的抗凝作用，加重出血。,新生兒DIC發(fā)生機制,Company Logo,（三）蛋白C抗凝系統(tǒng)調節(jié)能力降低 由一組蛋白質組成（蛋白C、蛋白S、血栓調節(jié)蛋白、蛋白C抑制物）。 新生兒（早產兒）血漿蛋白C水平低； 缺氧、酸中毒影響肝臟合成蛋白C。 蛋白C系統(tǒng)一旦被激活就可以減少凝血酶的生成和促纖溶作用，阻止DIC的進一步發(fā)展。,新生兒DIC發(fā)生機制,Company Logo,蛋白C 蛋白S 蛋白酶激活復合物 （凝血酶、

6、血管內皮 （+） 抑制Va、VIIIa 細胞血栓調節(jié)蛋白） 激活的蛋白C 促纖溶作用 （-） 抑制Xa與血小板結合 激活的蛋白C抑制物 蛋白C抗凝系統(tǒng)作用示意圖,新生兒DIC發(fā)生機制,Company Logo,主要內容,1,2,DIC的發(fā)生機制,3,凝血與抗凝血系統(tǒng),4,DIC的診斷,5,DIC的治療,1,概述,Company Logo,DIC的分期 高凝期 消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶亢進期 病理生理 學 凝血功能亢進 凝血功能障礙 纖溶亢進 病理解剖學 廣泛微血栓 部分微血栓 微血栓消失 臨床表現 無明顯臨床癥狀 出血、器官功能 出血 障礙,DIC的分期,Company Logo,新生兒DIC

7、臨床特點 （1）多為急性、全身性、嚴重型； （2）DIC前期和高凝期持續(xù)時間短暫，無出血表現，臨床不 易發(fā)現； （3 典型DIC四大臨床表現：出血、休克、栓塞、溶血。,臨床表現,Company Logo,1.發(fā)生機制 （1）凝血因子、血小板因消耗而減少凝血功能障礙； （2）纖溶系統(tǒng)激活； （3）FDP的形成： 抑制纖維蛋白多聚體的形成； 抑制血小板的粘附、聚集。 2.發(fā)生部位 皮膚、臍殘端、穿刺點、消化道、泌尿道、肺、腦等；,臨床表現：出血,Company Logo,1.發(fā)生機制： 廣泛微血栓形成，微循環(huán)通路受阻，血液循環(huán)障礙，回心血量和心排出量不足，血壓下降，出現休克； 心泵功能障礙：冠脈內

8、微血栓形成心肌缺血外周血管床擴張； 激肽、組胺 微血管擴張、管壁通透性增高。 2.臨床特點： 伴有出血，但與出血量不一致。 面色青灰或蒼白、四肢厥冷、精神萎靡、少尿或無尿、血壓下降等。,臨床表現：休克,Company Logo,（三）器官功能障礙 1、發(fā)生機制： 微血栓形成阻塞微循環(huán) 2、臨床特點 以腎、肺功能障礙最多見,嚴 重時可發(fā)生MOF。 早期具有可逆性。 （四）微血管病性溶血性貧血 1、發(fā)生機制 紅細胞的機械性損傷裂體細胞 2、臨床特點 發(fā)生率不高。具有溶血性貧血 的癥狀。 外周血涂片裂體細胞比例2%,1.發(fā)生機制 廣泛微血栓形成，阻塞微循環(huán)，受累器官（腎、肝、腦、肺、消化道）缺血缺氧

9、，功能障礙甚至壞死。 2.臨床特點 （1）主要見于高凝期，早期具有可逆性。 （2）臨床表現隨受累器官不同而異，可出現呼吸困難，肝、腎功能衰竭,驚厥、昏迷，肢端壞死，皮膚壞疽等。 （3）以腎、肺功能障礙最多見,嚴重時可發(fā)生MOSF。,臨床表現：栓塞,Company Logo,栓塞：器官功能障礙,腎微血栓,心肌微血栓,肝微血栓,肺微血栓,Company Logo,（三）器官功能障礙 1、發(fā)生機制： 微血栓形成阻塞微循環(huán) 2、臨床特點 以腎、肺功能障礙最多見,嚴 重時可發(fā)生MOF。 早期具有可逆性。 （四）微血管病性溶血性貧血 1、發(fā)生機制 紅細胞的機械性損傷裂體細胞 2、臨床特點 發(fā)生率不高。具有

10、溶血性貧血 的癥狀。 外周血涂片裂體細胞比例2%,1. 發(fā)生機制 微血管內廣泛凝血，形成網格結構，紅細胞通過時機械性損傷裂體細胞 2. 臨床特點 （1）發(fā)生率不高。 （2）具有溶血性貧血的癥狀（貧血、黃疸、血紅蛋白尿、發(fā)熱）。 （3）外周血涂片裂體細胞比例2%。,臨床表現：溶血,Company Logo,微血管病性溶血性貧血,DIC血象（裂體細胞）,機制： 1.RBC掛在纖維蛋白絲上，不斷受血流的沖擊而引起紅細胞破裂； 2.紅細胞變形能力下降，脆性增加。,Company Logo,實驗室檢查是診斷DIC的關鍵。 常規(guī)檢測指標：PLT、CT、PT、APTT、Fbg、FDP、D-D、TT。 20%

11、正常新生兒出生2天內3P試驗呈陽性，故3P試驗不能作為早期新生兒DIC的實驗指標。 正常新生兒PT和APTT較成人正常值延長，在DIC早期FDP可以不高或僅輕度增加。 PLT、PT、APTT、D-D、FDP測定對典型DIC患兒的診斷有一定敏感性和特異性。 存在凝血功能輕度改變的新生兒PT、APTT、TT、Fbg和PLT可無明顯的變化。,DIC實驗室檢查,Company Logo,PLT：呈進行性減少，100109/L，MPV增大。 CT（試管法）：正常為7-12min，在DIC高凝期明顯縮短，進入消耗性低凝期明顯延長。 PT：正常新生兒平均16s。DIC診斷標準：日齡4天者20s；5天者15s

12、。 APTT：正常足月兒37-45s，早產兒72s。DIC診斷標準：45s。 Fbg：正常新生兒為1.17-2.25g/L。DIC診斷標準：1.17g/L。 FDP: 正常值:乳膠凝集實驗,血漿FDP 10g/ml；ELISA,尿FDP 2817g/ml。 D-D：提示體內有凝血酶和血栓形成，并反映纖溶酶的活性。血漿正常值：0-0.5mg/L；DIC時明顯升高。 TT：正常新生兒為19-44s。纖溶亢進時及纖維蛋白原明顯降低時延長（比對照組延長3s）。,DIC實驗室檢查,Company Logo,凝血系統(tǒng)分子標記物對DIC早期的評估具有重要作用。 常用分子標記物： 二聚體（D-D） 凝血酶-抗

13、凝血酶復合物( TAT) 纖溶酶-抗纖溶酶復合物(PAP) 纖維蛋白肽A(FPA) 纖維蛋白單體復合物( SFMC) 凝血酶原片段（F1+2） 血栓調節(jié)蛋白(TM)等。,DIC實驗室檢查,Company Logo,傳統(tǒng)新生兒DIC診斷標準 患兒誘發(fā)DIC的原發(fā)病存在,并在此基礎上出現出血傾向、微血管栓塞、休克、溶血等臨床征象時,應考慮DIC存在。 實驗室檢查確診：PLT45s；Fib0.5mg/L或FDP20mg/L。 上述4項實驗室檢查中3項異常,結合臨床特點即可作出診斷。 在實際臨床工作中，當患兒滿足上述診斷標準時，病情往往比較嚴重，DIC已發(fā)展到中晚期。,新生兒DIC診斷標準：傳統(tǒng)標準,

14、Company Logo,新生兒DIC的診斷：分級診斷,Company Logo,臨床評估 誘發(fā)因素：患兒是否存在引起DIC相關性因素或疾??？有，繼續(xù)以下步驟；無，結束。 實驗室檢查 PLT、PT、纖維蛋白相關標志物（可溶性纖維蛋白單體或FDP）、Fbg 實驗室結果評分 PLT：100109/L為0分，50-100109/L為1分，50109/L為2分。 纖維蛋白相關標志物：不高為0分，中度升高2分，明顯升高3分。 PT：3s為0分， 3s但6s為1分， 6s為2分。 Fbg：1g/L為0分， 1g/L為1分。 實驗室結果積分及判斷 積分5分，顯性DIC，每日重復檢測上述指標。 積分5分，非顯

15、性DIC，每2天重復檢測上述指標。,DIC的分級診斷標準,Company Logo,新生兒危重型DIC，可出現明顯的出血傾向，診斷并不困難，即使及時治療死亡率仍較高，多在48小時內死亡。 DIC早期的高凝狀態(tài)是多器官缺血性損害的病理基礎, 因此早期發(fā)現,及時對基礎疾病及有關血液學異常進行處理, 可阻斷DIC病理過程, 防止DIC進一步惡化。 輕癥DIC患兒早期干預效果好，可阻止DIC的進一步發(fā)展，明顯降低患兒的死亡率和后遺癥發(fā)生率。新生兒輕癥DIC早期有效干預有賴于及時正確的診斷。,新生兒DIC的診斷,Company Logo,臨床診斷輕癥DIC存在一定的困難，主要原因有二：一是輕癥DIC患兒

16、早期表現隱匿，且與原發(fā)疾病（窒息、HIE、MAS等）臨床表現相互交叉重疊；二是DIC確診所依靠的凝血功能指標PLT、PT、APTT、TT和Fbg在DIC早期可以基本正常（假陰性，造成漏診）。 患兒出現采血困難或血液易凝，就應高度警惕有無DIC存在可能。 若等到臨床醫(yī)生發(fā)現患兒出血、休克和栓塞時才考慮DIC已為時過晚，DIC已進入后期（低凝期）,錯過治療的最佳時機。,新生兒DIC的診斷,Company Logo,新生兒同時存在下列3點，即可診斷早期DIC： 圍生期高危史； 血樣易凝或撥針后不出血； FDP升高和D-D升高，或SFMC、TAT、FPA、AT-、F1+2、TM中的2項升高。,新生兒D

17、IC的診斷標準,Company Logo,主要內容,1,2,DIC的發(fā)生機制,3,凝血與抗凝血系統(tǒng),4,DIC的診斷,5,DIC治療對策與矛盾,1,DIC概述,Company Logo,DIC的治療原則,肝素療法,病因治療,改善微循環(huán),其它：抗凝血酶等,糾正低氧血癥和酸中毒,補充凝血因子,DIC,Company Logo,病因治療：積極去除激發(fā)DIC產生的不良因素或疾病。 綜合支持治療：糾正低氧血癥、擴容、糾酸和血管活性藥物應用等。在血容量補足的基礎上，應用-受體阻斷劑。 抗凝治療：及早應用肝素等抗凝藥物，抑制微血栓的形成，減少多器官損傷的發(fā)生,對改善新生兒預后有重要的意義。 替代治療：凝血因

18、子的補充 抗纖溶治療 其他,新生兒DIC的治療方法,Company Logo,及時合理應用肝素是有效治療DIC地關鍵。 肝素是由硫酸D葡萄糖胺及D葡萄糖醛酸交替連接而成的多聚體，含有大量硫酸根（40%）帶有大量陰電荷，呈強酸性。 具有抗凝、防止血小板凝集、阻礙纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白、降低血液粘滯度的作用, 從而使高凝狀態(tài)得以緩解, 防止DIC進一步發(fā)生發(fā)展。 肝素是通過抗凝血酶-III (AT-III) 發(fā)揮作用的,肝素-AT-III 復合物的最初作用點是因子Xa ,而不是凝血酶。,DIC的治療：肝素的應用,Company Logo,* can also be Factor Xa,帶有大量陰電

19、荷,有帶陽電荷的賴氨酸殘基,發(fā)生變構,重新作用于其他AT-，連續(xù)應用可使后者耗竭,肝素的抗凝機制,Company Logo,早期應用：DIC早期處于高凝狀態(tài)，是肝素治療DIC的最佳時機。 超小劑量：小劑量肝素作用平穩(wěn)，并能使出血的潛在危險降到最低。 低分子肝素：與普通肝素相比，低分子肝素具有抗凝效果高效、穩(wěn)定、安全等優(yōu)點。 皮下注射：肝素經皮下注射后吸收緩慢而均勻,并能維持較低的有效濃度和較長的抗血栓作用，出血發(fā)生率低，一般不需要監(jiān)測。 應用個體化：肝素不是對所有的DIC有效，對已經形成的血栓無效，也不能終止DIC的病理過程，故應針對不同病因、不同疾病的不同時期采取不同的治療方案。 聯合AT-

20、III：單獨應用肝素效果欠佳時，可聯合應用AT-III。,肝素治療DIC的原則,Company Logo,凝血程序是一個生物放大過程,若能在早期阻止它,只需少量抑制物便可達此目的。 肝素在體內能循環(huán)往復地發(fā)揮抗凝作用,因為肝素可從AT-III-肝素-因子Xa復合物中分離重新起作用,其本身不被消耗；肝素抗凝活性隨血小板數量減少而增加。 患兒即使處于有出血傾向的低凝期和晚期DIC時,采用超小劑量肝素治療仍然安全有效。,超小劑量肝素治療新生兒DIC的理論依據,Company Logo,早期皮下注射超小劑量肝素 優(yōu)點： - 吸收緩慢、均勻，持久發(fā)揮抗血栓作用。 - 操作較靜脈簡單，可在DIC 各期給藥

21、。 - 應用中不易引起出血、瘀斑,使用安全，不需反復檢測 凝血指標。 - 不引起AT-III 減少。,肝素治療新生兒DIC的應用方法,Company Logo,具體方案 低分子肝素鈣：10-20-40U/kg次，皮下注射，每日2次。 普通肝素鈉：0.050.1 mg/kg次，持續(xù)靜脈泵入，每日2次；或5U/kg次，持續(xù)靜脈泵入，每日2次，連用35天復查凝血指標。 當患兒出血停止、凝血指標恢復正常，同時PLT恢復正?；蚪咏Ｇ亿呌诜€(wěn)定后停用肝素。,超小劑量肝素治療新生兒DIC,Company Logo,低分子肝素,出血并發(fā)癥少,抗a作用強，抗a作用弱,較少發(fā)生血小板減少癥,生物利用度高，半衰期

22、長(12h),肝素通過AT-滅活因子a 、a a時，必須同時與AT-及這些因子結合； 低分子量肝素滅活a時，只需與AT-結合即可。,Company Logo,肝素的不良反應,1.不良反應： 發(fā)生自發(fā)性出血。出血嚴重者立即停藥，并用魚精蛋白 解救。 2.解救機制 魚精蛋白含有較多精氨酸殘基,具有強堿性,通過離子鏈 與肝素形成穩(wěn)定復合物,從而使肝素失去活性。 3.用法用量 1mg魚精蛋白可中和100U（1mg）肝素，每次劑量不可超過50mg,用1%溶液緩慢靜脈注射。,Company Logo,國外將AT-、活化蛋白C和水蛭素用于DIC替代治療,取得一定療效。 新生兒臨床應用經驗少。,抗凝血因子AT

23、-III,Company Logo,AT- 理論：低水平的AT-與患兒高病死率相關,而DIC早期血漿AT-濃度和活性降低直接影響肝素療效。 機制：AT-III通過肝素連接中心與內皮葡萄胺聚糖結合而釋放前列環(huán)素所致。 合用：與肝素合用效果好。 劑量：III期臨床，新生兒劑量尚未確定。 目標：使體內抗凝血酶增加70%-80%。,抗凝血因子AT-III,Company Logo,APC濃縮劑 理論： -蛋白C是生理抗凝血物質，DIC被消耗。補充蛋白C濃縮劑可使窒息患兒血漿蛋白C恢復正常水平，并可使D-D下降,血小板和纖維蛋白原上升。 -APC與肝素聯用可提高療效。 機制： -通過滅活Va和VIIIa減少凝血酶的生成。 -形成纖溶酶原激活物抑制劑，促纖溶作用。 劑量： 12.5U/kgh。,活化蛋白C（APC）,Company Logo,水蛭素 理論：(1)最強的凝血酶抑制劑，能高效、