新醫(yī)課件---第40章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素——定稿.ppt

1、第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室 張賀鳴,教學(xué)目標(biāo),掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的共性及紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特點(diǎn)。 熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等的特點(diǎn)。 了解紅霉素類的進(jìn)展和多肽類一般情況。,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide antibiotic）,是一類具有1416元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素,分 類,14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：紅霉素 半合成：克拉霉素，羅紅霉素 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成： 阿奇霉素 16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素 半合成：羅他霉素,第一代大環(huán)內(nèi)酯類,第二代大環(huán)內(nèi)酯類,一、抗菌

2、作用及機(jī)制,抗菌譜：較窄 天然（第一代）：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成（第二代）：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用,抗菌作用與青霉素相似而略廣,G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲 厭氧菌,相似：,略廣：,作用機(jī)制：不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位（23srRNA）上，阻斷轉(zhuǎn)肽酶，干擾mRNA位移，從而抑

3、制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。 近年來研究表明，該類藥能與50S亞基上的L27及L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促使肽?；鵷RNA從核糖體上較早地解離，從而抑制蛋白質(zhì)合成。 對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體無影響,一、抗菌作用及機(jī)制,一、抗菌作用及機(jī)制,作用于細(xì)菌核糖體50S亞基抑制蛋白質(zhì)合成,二、耐藥機(jī)制不完全交叉耐藥性,產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷?；?、葡葡糖苷酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，加速抗生素滅活 改變靶位：與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位構(gòu)型改變， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降 攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分 主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng)：藥物外排增多,A,二、耐藥機(jī)制特點(diǎn)：,（1）細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但

4、停藥易恢復(fù) （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感； 對(duì)第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第二代仍敏感； 對(duì)第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第一代也耐藥；,三、藥代動(dòng)力學(xué),天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物 血中藥物濃度低，組織中濃度相對(duì)較高 分布較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄 血漿t1/2不夠長(zhǎng)，多在2 h內(nèi) 治療尿路感染常需堿化尿液,半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：,對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高 血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高） 血漿t1/2長(zhǎng)（阿奇霉素t1/

5、2可達(dá)48 h） 治療尿路感染不必堿化尿液,臨床應(yīng)用,1.用于耐青霉素和對(duì)青霉素過敏的金葡菌感染。 2.治療衣原體及支原體感染。 3.治療軍團(tuán)菌病、白喉、百日咳等。 4.多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動(dòng)素樣作用等。,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)，半合成的胃腸反應(yīng)輕微。 耳毒性：4.0 g/d，耳聾，前庭功能受損 心臟毒性：QT間期延長(zhǎng)綜合征，靜滴過快易發(fā)生。 肝損害：肝功能不良者禁用紅霉素。 變態(tài)反應(yīng)： 局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴快會(huì)引起靜脈炎 慢！,紅霉素（Erythromycin）,優(yōu)點(diǎn)： 對(duì)G+有較好的抑菌作用 有較好的抗生素后效應(yīng) 可口服，毒性低，無過敏性休克 缺點(diǎn)： 不耐酸，口服劑量

6、大，生物利用度不理想 抗菌譜窄，耐藥菌株較多 胃腸道反應(yīng)明顯，有的患者難以耐受。,阿奇霉素（azithromycin）,抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用 對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的 組織穿透力強(qiáng)，t1/2可達(dá)35-48 h 用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染 輕中度肝腎功能不良者，可以應(yīng)用 孕婦及哺乳婦女慎用，過敏者禁用,羅紅霉素（roxithromycin，羅力得）,抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng) 血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染、五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎、衣原體引起的泌尿道感染等。,克拉

7、霉素（clarithromycin）,進(jìn)食不影響口服吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低。 血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無給藥蓄積。 對(duì)肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)。 臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對(duì)衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍。 不良反應(yīng)少，耐受性好。,小結(jié),特點(diǎn)：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比） 1.對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2.血藥濃度及組織濃度高； 3.半衰期延長(zhǎng)； 4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)； 5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 7.不良反應(yīng)較少。,第二節(jié) 林可霉素類抗生素,林可霉素（

8、潔霉素）,抗菌譜：G+菌，G-厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的， 對(duì)G-需氧菌無效 機(jī)制：作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈延長(zhǎng)， 影響蛋白質(zhì)合成 與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用 用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對(duì)慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染。,林可霉素,體內(nèi)過程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組織中濃度最高，能透過胎盤屏障，不能通過血腦屏障； 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)；長(zhǎng)期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療，偶見過敏反應(yīng)和肝功能異常、黃疸等。 注意：禁止靜

9、脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者。,克林霉素,抗菌機(jī)制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥。 抗菌活性強(qiáng)，對(duì)厭氧菌作用尤為突出。 是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥。 不良反應(yīng)較林可霉素輕，長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌證同林可霉素。 不宜與紅霉素合用。,一、萬古霉素及去甲萬古霉素 速效殺菌劑,第三節(jié) 多肽類抗生素,萬古霉素（vancomycin）,機(jī)制：作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，與黏肽側(cè)鏈結(jié)合形成復(fù)合物，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞壁形成速效繁殖期殺菌劑 對(duì)G+菌抗菌活性強(qiáng)，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對(duì)奈瑟菌屬可能

10、敏感外，其他G-菌、結(jié)核桿菌和真菌均耐藥。,萬古霉素,不作常規(guī)使用 僅用于嚴(yán)重G+球菌，尤其 MRSA，MRSE、腸球菌感染；口服預(yù)防白血病全身感染；偽膜性腸炎 毒性大：耳毒性，腎毒性，過敏反應(yīng)，以及粒細(xì)胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用 禁忌證：禁止與堿性溶液配伍以及與重金屬接觸；禁止與具有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類）合用。,快速靜注萬古霉素時(shí)，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動(dòng)過速和低血壓等特征性癥狀，稱為“紅人綜合征”,去甲萬古霉素（norvancomycin）,抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同，對(duì)G+菌，厭氧菌敏感，MRSA，MRSE極為敏感，對(duì)大多數(shù)G-菌耐藥。 與其他抗生素間無交叉耐藥性。 一般不作為一線藥應(yīng)用，主要在其他常用抗生素?zé)o效或發(fā)生偽膜性腸炎時(shí)應(yīng)用。,二、多粘菌素類,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1.僅對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，尤其綠膿桿菌，為窄譜殺菌劑