02 藥物溶液的形成理論

1、第二章藥物溶液的形成理論趙春順Z；39943118中山大學(xué)藥學(xué)院藥劑室2016年9月第二章藥物溶液的形成理論第一節(jié) 藥用溶劑的種類和性質(zhì)第二節(jié) 藥物的溶解度與溶解速度第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法增大藥物溶解度 / 穩(wěn)定性第一節(jié)藥用溶劑的種類和性質(zhì)一、藥用溶劑的種類（一）水穩(wěn)定、生物相容性好（二）非水溶劑作用： ?（二）非水溶劑1.醇與多元醇類乙醇、丙二醇、甘油、PEG2.醚類四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚3.酰胺類二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺4.酯類三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯5.植物油類豆油、玉米

2、油、芝麻油、花生油、紅花油6.亞砜類二甲基亞砜7.二氧戊環(huán)類 甲醛縮甘油、4-羥甲基-1,3二氧戊環(huán)、5-羥基-1,3二氧戊環(huán)二、藥用溶劑的性質(zhì)介電常數(shù)藥物溶解度溶劑極性溶解度參數(shù)二、藥用溶劑的性質(zhì) 介電常數(shù)(dielectric constant)u 定義：在溶液中將相反電荷分開的能力反映溶劑分子的極性大小。e = CC0C0電容器中在真空時的電容值，常以空氣為介質(zhì)測得 的電容值代替，通常測得空氣的接近于。二、藥用溶劑的性質(zhì) 介電常數(shù)(dielectric constant)一些溶劑的介電常數(shù)（20）溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12

3、.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0二、藥用溶劑的性質(zhì) 介電常數(shù)(dielectric constant)u 溶劑越大極性越大。 溶質(zhì)的溶解能力：溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力 溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力主要表現(xiàn)：溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小可預(yù)測某些物質(zhì)的溶解性能。二、藥用

4、溶劑的性質(zhì) 溶解度參數(shù)(solubility parameter)u 定義：表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。u 溶解度參數(shù)越大，極性越大。u 溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)i 表示為：= ( DEi )1/ 2diViEi分子間的內(nèi)聚能；Vi物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積。一些溶劑的溶解度參數(shù)液體V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02一些溶劑的溶解度參數(shù)74.020.04二硫化碳60.020.

5、46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.59甲醇58.526.59乙醇40.729.66二甲基亞砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù)晶體V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.8914428.84對羥基苯甲酸甲酯14524.14萘12319.6413725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30二、藥用溶劑的性質(zhì) 溶解度參數(shù)(solubility parameter)u 溶劑越大極性越大。u 兩溶劑越接近越互溶。問：測定藥物的油水分配系數(shù)宜采

6、用何種溶劑？為什么？生物膜的平均值約為21.070.82正辛醇的值21.07第二章藥物溶液的形成理論第一節(jié) 藥用溶劑的種類和性質(zhì)第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度二、藥物的溶出速度一、藥物的溶解度1、溶解度（solubility）n 定義：在一定條件下物質(zhì)在飽和溶液中的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo) 。n 應(yīng)用：n 研究、生產(chǎn)、藥品分析、有效成分分離提取。n 藥物在體內(nèi)溶解后才能透過生物膜而吸收。2、表示方法溶解度為1.46%（溶質(zhì) / 溶劑，注意壓力和溫度）“100g溶劑或飽和溶液中溶解該物質(zhì)的最大克數(shù)”表示。n C

7、HP2015近似描述：極易溶解溶解微溶幾乎不溶不溶一、藥物的溶解度3、溶解度的測定n 特性溶解度（intrinsic solubility）指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合， 也不發(fā)生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度。n 平衡溶解度（equilibrium solubility）表觀溶解度(apparent solubility)n 特性溶解度測定法操作步驟：設(shè)藥物溶解度約為1mg/ml。配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中， 則藥物質(zhì)量/溶劑體積之比分別為1、2、4、8。將配制的溶液恒溫振蕩至溶解平 衡，測藥物在飽和溶液中的濃度。uuABuC以藥

8、物濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量/溶劑體積之比為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比值為零處即為藥物的特性溶解度。un 平衡溶解度測定法操作步驟：u 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液， 恒溫下振蕩至平衡；u 濾過，取續(xù)濾液，測定藥物在溶液中的實際濃度S；u 將實際濃度S對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點A，即為該藥物的平衡溶解度。平衡溶解度測定曲線n 溶解度測定注意事項u 在低溫和體溫兩種條件下測定u 考慮穩(wěn)定性，同時使用酸、堿兩種溶劑系統(tǒng)u 確認(rèn)達(dá)到平衡u 保持溫度恒定u 過濾后測定一、藥物的溶解度4、影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法 溶劑與藥物分子結(jié)構(gòu) 溶劑化作用與水合作用 多晶

9、型的影響 粒子大小的影響 溫度的影響 pH值與同離子效應(yīng) 混合溶劑的影響 添加物的影響助溶劑增溶劑則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。 溶劑與藥物分子結(jié)構(gòu)u “相似相溶”u 氫鍵的影響藥物分子與溶劑分子間形成氫鍵，則溶解度？?u 形成可溶性鹽，增加其溶解度。u 分子中引入親水基團(tuán)增加水溶性。藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵， 溶劑化作用與水合作用u 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)。u 離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。u 離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。u 藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。 多晶型(polymorphism)的影

10、響u 多晶型(polymorphism)：晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。例：維生素B2三種晶型在水中溶解度：型 60mg/L；型 80mg/L；型 120mg/L。u 無定型（amorphous forms）例：新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶出速度快，吸收快。 溶劑化物(solvate)的影響u 藥物的溶劑化物(solvate)假多晶型（pseudopolymorphism）影響： 在水中溶解度和溶解速度排序水合物無水物溶劑化物例：導(dǎo)眠能無水物溶解度為40mg/100ml， 水化物溶解度為26mg/100ml。醋酸氟氫可的松的正

11、戊醇化物溶解度比非溶劑化物提高5倍粒子大小的影響u 對于可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響??；u 對難溶性藥物，當(dāng)粒子半徑r = 0.1100nm時與粒子大小有關(guān)，粒子半徑大于2000nm時對溶解度無影響。= 2s Mln S2( 1- 1 )r RTS1r2r1思考：如何提高口服固體制劑的吸收？ 溫度的影響藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：HS=S2ln( 11)-S1RT1T2S1、S2 分別在溫度T1和T2下的溶解度Hs 溶解焓，J/mol 溫度的影響取決于溶解過程是吸熱Hs0,還是放熱Hs0時，溶解度隨溫度升高而升高；n 當(dāng)Hs C時：即C低于0.1Cs 漏槽條件(sink cond

12、ition)dC =KSCsdt二、藥物的溶出速度dc = DS (C- C )16prhsdthVu 影響溶出速度因素D = RT 藥物的粒徑和表面積N 溫度：溫度升高，Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低； 溶出介質(zhì)的體積(V-C)：體積小，C增高，溶出速度慢； 擴(kuò)散系數(shù)：D受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響； 擴(kuò)散層的厚度：h與攪拌程度有關(guān)。 其他：選用的輔料、溶出速度測定方法等。第二章藥物溶液的形成理論第一節(jié) 藥用溶劑的種類和性質(zhì)第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法一、藥物溶液的 滲透壓二、藥物溶液的 pH與pKa三、藥物溶液的 表面

13、張力四、藥物溶液的 粘度五、藥物溶液的 澄清度一、藥物溶液的滲透壓滲透壓（osmotic pressure）注射液輸 液 滴眼液溶液溶劑一、藥物溶液的滲透壓滲透壓測定方法：冰點降低法。Tf= Kf mKf 冰點降低常數(shù)，溶劑不同，Kf 不同，水溶劑K =1.86；m 滲透壓的摩爾濃度。溶液滲透壓與溶液的冰點降低值關(guān)系式 = RT(T/K)冰點下降法測滲透壓a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測試液; e. 測試管;f. 熱敏電阻溫度計; g. 振動棒; h. 磁頭; i. 溫度控制顯示器二、藥物溶液的pH與pKa（一）藥物溶液的pH人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織

14、液pH血清7.357.45淚液7.40髓液7.357.45唾液6.356.85眼玻璃液7.40胃液0.91.2胰液7.58.0尿4.87.5腸液7.08.0大便7.07.5膽囊膽汁5.46.9乳汁6.66.9二、藥物溶液的pH與pKa（一）藥物溶液的pH目的：u 患者的順應(yīng)性注射液pH 49； 滴眼液pH 68。u 藥物的穩(wěn)定性甘露醇注射液pH 4.56.5 利血平注射液pH 2.53.5 葡萄糖注射液pH 3.25.5 谷氨酸鈉注射液pH 7.58.5 氟尿嘧啶注射液pH 8.49.2磺胺嘧啶鈉注射液pH 9.511.0二、藥物溶液的pH與pKa（二）藥物溶液的解離常數(shù)pKa是表示藥物酸堿性

15、的重要指標(biāo)。pKa實際上是指堿的共軛酸的pKa，pKa值越大，堿性越強(qiáng)。pKa藥物酸性強(qiáng)度藥物堿性強(qiáng)度12極弱酸強(qiáng)堿常見藥物的解離常數(shù)（25）藥物pKa藥物pKa藥物pKa氨基比林5.10磺胺嘧啶6.50利多卡因7.90維生素C4.04氯霉素5.50戊巴比妥8.00阿司匹林3.507.40丁卡因8.50苯甲酸4.20吲哚美辛4.50茶堿8.70安替比林1.508.409.60保泰松4.40可待因8.20苯海拉明9.00利血平6.60普魯卡因9.00新思的明12.00二、藥物溶液的pH與pKa解離常數(shù)的測定：電導(dǎo)法電位法分光光度法溶解度法表面張力的測定方法: 環(huán)法 毛細(xì)管上升法 滴體積（重）法

16、氣泡最大法 吊片法SUN YAT-SEN UNIVERSITY-ZHAO CHUNSHUN張力三、藥物溶液的表面四、藥物溶液的粘度測定方法：粘度計（毛細(xì)管式、旋轉(zhuǎn)式粘度計。）n 毛細(xì)管粘度計因不能調(diào)節(jié)線速度，不適于非牛頓流體，但對高聚物的稀薄溶液或低粘度液體的測定影響不大；n 旋轉(zhuǎn)式粘度計適于非牛頓流體。本章主要內(nèi)容1. 衡量溶劑性質(zhì)的參數(shù)2. 影響藥物溶解度的因素3. 增加藥物溶解度的方法4. 藥物的溶出速度方程5. 影響藥物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法6. 藥用溶劑的種類和性質(zhì)7. 藥物溶液的滲透壓、pH、pKa8. 藥物溶液的表面張力、粘度謝謝！Sun Yat-sen Univer

17、sity Zhao Chunshun 圓環(huán)法 圓環(huán)平放液面上，測定圓環(huán)被拉離液面所需的力。P 環(huán)重 g環(huán)周長 W環(huán) + 2p R內(nèi)g + 2p R外g W環(huán)+ 4p R平均gg = P - W環(huán)（ f 為修正系數(shù)，用已知g的液體來校正） f4pR 毛細(xì)管上升法2pRgCosq = pR2rgDhg = pR2rgDh = RrgDh RrgDh2pRCosq2Cosq2條件：液體需完全潤濕，q = 0，否則， q 值較難測定。Sun Yat-sen University Zhao Chunshun 滴重法 毛細(xì)管滴尖滴液，稱重液滴平均重量W。W = 2pRg fn f 為修正系數(shù)，用已知 g 的液體來校正；n 界面邊界線：圓周長 2p Rn 注意恒溫操作Sun Yat-