第十七章 包合物的制備技術(shù)

1、第十七章包合物的制備技術(shù)1內(nèi)容提要o包合物是指藥物客分子包合于環(huán)糊精類主分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的特殊復(fù)合物。藥物的包合技術(shù)是提高難溶性藥物的生物利用度、提高藥物的穩(wěn)定性、掩味、油性藥物固體化方面的有效方法之一。2生物藥劑學(xué)分類（BSC）3內(nèi)容概要o 掌握包合物的概念及特點(diǎn)；o 熟悉常用包合物材料；o 熟悉包合作用的影響因素；o 了解包合物的制備方法：o 了解包合物的物相鑒定。4第一節(jié)概述o包合物(inclusion compound)是指一種分子被全部或部分包合于另一種主分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的特殊復(fù)合物，亦稱為分子包衣。主分子hostmolecule包合物inclusion compound具空

2、穴結(jié)構(gòu),如 CD客分子guestmolecule 被包合的藥物分子5包合物的特點(diǎn)ooooooo增大溶解度；提高穩(wěn)定性；可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃?液體藥物可粉末化；調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用等。67包合物產(chǎn)品的研發(fā)pppp鹽酸雷尼替丁極易吸潮，包合物穩(wěn)定性提高維A酸遇光、熱不穩(wěn)定，易吸潮，包合物提高穩(wěn)定性陳皮揮發(fā)油包合物可粉末化，防止揮發(fā)諾氟沙星為難溶性藥物，包合物提高生物利用度提高alprostadil治療慢性動(dòng)脈閉-cyclodextrin已上市的包合物產(chǎn)品edex (alprostadil （前列地爾） for injection)

3、 water-insoluble alprostadil in an alfadex (- cyclodextrin) inclusion complex(Schwarz)6個(gè)D-葡萄糖環(huán)以為1，4糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物8Ingredient NameALFADEX塞癥LACTOSESODIUM CHLORIDEWATER第二節(jié)常用包合材料環(huán)糊精 (cyclodextrin，CD)o-環(huán)糊精 （-CD）-環(huán)糊精 （-CD）-環(huán)糊精（-CD）o環(huán)糊精衍生物羥丙基-環(huán)糊精（HP-CD）甲基-環(huán)糊精 （M-CD）910(cyclodextrin，CD)環(huán)糊精o來源：淀粉CD葡聚糖轉(zhuǎn)位酶 環(huán)糊精

4、（一）環(huán)糊精 (cyclodextrin，CD)p 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：中空?qǐng)A桶狀，空腔結(jié)構(gòu)；空穴開口處為親水性;空穴內(nèi)部呈疏水性。11環(huán)糊精分子內(nèi)相互作用o3-OH和2-OH在大開口端形成氫鍵。氫鍵的強(qiáng)弱為：-CD-CD-CD.12三種環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)示意圖o常用三種CD：-CD(6)、-CD(7）、-CD(8)13三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)14-CDp白色結(jié)晶粉末，水中的溶解度最?。?8.5從水中析出結(jié)晶，隨溫度溶解度g/L），易p毒性低（可作為碳水化合物被人體吸收）。15-CD包合物產(chǎn)品16-CyclodextrinBenexate（貝奈克酯）OralUlgut, LonmielJapanDexametha

5、sone（地塞）DermalGlymesasonJapanIodine（碘）TopicalMena-GargleJapanNicotine（）SublingualNicoretteEuropeNimesulide（尼美舒利）OralNimedex, MesulidEuropeNitroglycerin（硝酸甘油）SublingualNitropenJapanOmeprazole（奧美拉唑）OralOmebetaEuropeDinoprostone (PGE2)SublingualProstarmon EJapanPiroxicam（吡羅昔康）OralBrexinEuropeTiaprofeni

6、c acid（苯噻丙酸）OralSurgamylEurope17舉例：貝奈克酯/-CD包合物o貝奈克酯為增強(qiáng)防御因子型抗?jié)兯?。o難溶、味苦o貝奈克酯/-CD包合物可提高水溶性，從而提高生物利用度。并有掩味作用。18舉例：奧美拉唑/-CD包合物o奧美拉唑?yàn)橐种莆杆岱置诘馁|(zhì)子泵抑制劑，治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎 。o奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中亞磺?；谒嵝原h(huán)境中易分解。奧美拉唑/-CD包合物增加藥物穩(wěn)定性。o19舉例：Brexin-吡羅昔康/-CDo吡羅昔康是解熱鎮(zhèn)痛類非甾抗炎藥。難溶于水，吸收緩慢，口服后o易導(dǎo)致胃腸道和胃潰瘍。o每片Brexin含吡羅昔康/-CD191.2mg（相當(dāng)于吡

7、羅昔康20 mg).吡羅昔康/-CD提高溶出速率，減少胃腸道反應(yīng)等副作用。o（二）環(huán)糊精衍生物可提高難溶性藥物的溶出速率，oCYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD促進(jìn)藥物的吸收。的某些性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶出速率， 使其具有緩釋性。（2）疏水性環(huán)糊精衍生物20羥丙甲-環(huán)糊精（HP-CD）pppHP-CD為無定形，極易溶于水。C-2、C-3、C-6的羥基的氫原子部分被羥丙基取代。HP-CD是目前研究最多、對(duì)藥物增溶和提高穩(wěn)定性效果最好的CD衍生物。21HP-CD包合物產(chǎn)品222-Hydroxypropyl- -cyclodextrin

8、Cisapride（西利）RectalPropulsidEuropeHydrocortisone（氫化可的松）BuccalDexocortEuropeIndomethacin（吲哚美辛）Eye dropsIndocidEuropeItraconazole（依曲康唑）Oral, intravenousSporanoxEurope, United StatesMitomycin（絲裂霉素）IntravenousMitozytrexUnited States舉例：Sporanox-依曲康唑口服液p伊曲康唑是難溶于水的唑類抗真菌藥物。Sporanox 為 伊 曲 康 唑/HP-CD 包合物， 有顯著增

9、溶作用。 Inactive Ingredientsp23HYDROXYPROPYLBETADEXHYDROCHLORIC ACID PROPYLENE GLYCOL WATERSODIUM HYDROXIDESACCHARIN SODIUM SORBITOLCHERRYCARAMEL甲基-環(huán)糊精（M-CD）pM-CD 主要有2,6-M-CD （ 570g/L ） 和2,3,6-M-CD （310g/L） ，溶解度均大于-CD （18.5 g/L）pCD甲基化后，抑制了CD的羥基與藥物的不穩(wěn)定反應(yīng)。24M-CD包合物產(chǎn)品25Randomly methylated -cyclodextrin-Oe

10、stradiol（雌甾二醇）Nasal sprayAerodiolEuropeChloramphenicol（氯霉素）Eye dropsClorocilEuropeAerodiol-雌甾二醇/M-CD包合物噴霧劑o雌甾二醇用于治療卵巢機(jī)能不全或激素不足引起的癥狀。o難溶于水。2627第三節(jié)包合作用的影響o主客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)主客分子的大小客分子極性的影響o主客分子的比例o包合條件28包合作用p主分子和客分子進(jìn)行包合作用時(shí)，相互之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不存在離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程。29（一）主客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)o主客分子大?。嚎头肿哟笮?、分子形狀應(yīng)與主分子所

11、提供的空間相適應(yīng)穩(wěn)定的包合物形成客分子小，主分子較大，客分子可自由進(jìn)出包合力弱；,客分子太大，嵌入空洞內(nèi)困難或只有側(cè)鏈進(jìn)入，包合力弱,包合物性質(zhì)不穩(wěn)定。30（一）主客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)o客分子極性：相似相親疏水性和非解離性藥物易被包合，形成穩(wěn)定包合物。極性藥物易與CD的羥基形成氫鍵而嵌在腔口親水區(qū)。31（二）主客分子比例o主分子提供的空腔數(shù)通常不能被客分子全部占有，因而包合物中主客分子的比例為非化學(xué)計(jì)量關(guān)系。32（三）包合條件o包合方法o包合溫度o攪拌速度o干燥33包合物的穩(wěn)定性o依賴于主、客分子間vanderwaals引力的強(qiáng)弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等。34包合過程與藥物釋

12、放包合物體在體內(nèi)被稀釋，血液或組織中的某些成分可競爭性置換將藥物取代，是藥物釋放。35第四節(jié)包合物的制備技術(shù)o飽和水溶液法o研磨法o超聲波法o冷凍干燥法o噴霧干燥法36（一）飽和水溶液法冷卻包合物析出藥物oCD形成包合物后，冷卻析出，過濾、洗滌、干燥即可。37攪拌包合CD飽和水溶液溶解（二）研磨法干燥洗滌包合物藥物o取CD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，干燥即得。38研磨CD研勻糊狀物溶解（三）超聲波法超聲包合物形成藥物o宜強(qiáng)度下超聲，促使藥物與CD形成包合物后，冷卻析出，過濾、洗滌、干燥即可。39C

13、D飽和水溶液溶解（四）冷凍干燥法冷凍干燥藥物包合物CD去溶劑o本法的優(yōu)點(diǎn)：適合不容易析出沉淀的CD或熱不穩(wěn)定性藥物。成品疏松，溶解性好，可制成注射用凍干粉針。o40溶解（五）噴霧干燥法噴霧干燥藥物包合物CD去溶劑o本法的優(yōu)點(diǎn)：適合不容易析出沉淀的CD；生產(chǎn)效率高。成品溶解性好。o41溶解第五節(jié)包合物的物相鑒定紅外光譜法相溶解度法核磁共振譜法熱分析法紫外分光光度計(jì)法X射線衍射法42（一）相溶解度法o 將藥物制成包合物后，其溶解度增大。o 通過溶解曲線驗(yàn)證包合物是否生成。43舉例：克霉唑/-CD包合物o形成包合物后克霉唑溶解度顯著增大。o包合物中克霉唑：-CD=1:1。44（二）熱分析法o利用結(jié)晶

14、性藥物在熔化過程中吸熱來對(duì)其結(jié)晶程度的變化進(jìn)行分析。o藥物形成包合物后，藥物的結(jié)晶程度大大減弱或消失，因此在DSC圖譜上檢測到藥物結(jié)晶的吸收峰會(huì)減弱或消失。通過與原料藥或物理混合物比較進(jìn)行包合物驗(yàn)證。oTm45舉例：克霉唑/-CD包合物oo克霉唑Tm=148-CD脫水峰在50-120o克霉唑Tm在克霉唑/-CD包合物中消失。46（三）X射線衍射法o利用結(jié)晶性藥物的X-射線衍射性質(zhì)隨藥物結(jié)晶度改變而變化的特點(diǎn)進(jìn)行鑒別。o藥物包合物形成后，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變。47舉例：雙取代二戊鐵包合物 HP-CD 包合物 HP-CD -CD 包合物 -CD 雙取代二戊鐵48（四）紅外光譜法o根據(jù)藥物形成包合物后紅外吸收峰的位移，吸收峰強(qiáng)度的變化來判斷包合物是否形成。oo主要應(yīng)用于含羰基藥物包合物的檢測。萘普生在1725-1685cm-1有羰基峰，形成包合物后該峰減弱。49