免疫學(xué)原理-第04章 固有免疫細胞 課堂1.ppt

1、第四章 固有免疫細胞,掌握 主要參與固有免疫應(yīng)答的免疫細胞的種類，以及各類細胞的主要生物學(xué)作用。 熟悉 NK細胞識別靶細胞的機制。 了解 固有免疫細胞表面的標(biāo)志和受體。,固有免疫細胞：固有免疫中的細胞組分。 主要包括：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞以及NK T細胞、T細胞和B1細胞等。,第一節(jié) 吞噬細胞(phagocyte),大吞噬細胞 即單核吞噬細胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system,MPS)，包括血液中的單核細胞(monocyte)和由其衍生的各種組織器官中的巨噬細胞(macrophage,M)。 小吞噬細胞 主要指血液中的中性

2、粒細胞(neutrophil)。,一、單核-巨噬細胞系統(tǒng),單核-巨噬細胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結(jié)構(gòu),通過表面主要膜分子參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)作用,（一）模式識別受體 1989年，美國免疫學(xué)家Janeway提出模式識別理論，認為某些病原體或其產(chǎn)物共有在進化上高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，這種高度保守的分子結(jié)構(gòu)稱為病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)。PAMP能被固有免疫細胞表面的相應(yīng)受體，即模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。 PRRs分類：Toll

3、樣受體；清道夫受體和甘露醇受體。,基本結(jié)構(gòu)：人類Toll樣受體家族成員現(xiàn)已確認的有10個。TLR分子均為I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。,1.Toll樣受體(TLR),TLRs的定位,胞外區(qū)：由富含亮氨酸的重復(fù)序列區(qū)組成。 胞內(nèi)區(qū)：與IL-1受體胞內(nèi)段有很高的同源性，稱為TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL-1 receptor homologous region)，TIR是一保守結(jié)構(gòu)，其中包括3個保守盒(conserved boxes)。,1.Toll樣受體(TLR),TLRs基本結(jié)構(gòu),表達于巨噬細胞表面，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面

4、的磷脂酰絲氨酸等， 參與對某些病原體及喪失唾液酸的陳舊紅細胞和某些凋亡細胞的清除。,2.清道夫受體(scavenger receptor, SR),含有C型凝集素結(jié)構(gòu)域，借此能與廣泛表達于病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基（即相應(yīng)配體）結(jié)合，產(chǎn)生吞噬作用。,3. 甘露糖受體(mannose receptor, MR),主要包括 IgG Fc受體(FcR)和補體受體(CR)。 1IgG Fc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用 特異性IgG抗體可與相應(yīng)病原體結(jié)合成復(fù)合物，抗體的Fc段可與巨噬細胞表面的高親和力Fc受體(FcRI)結(jié)合，從而增強巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即IgG介導(dǎo)的調(diào)理作

5、用。,（二）調(diào)理性受體,2補體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用 補體激活可產(chǎn)生某些活性片段(如C3b或C4b)，它們可與病原體結(jié)合，并通過與巨噬細胞表面相應(yīng)補體受體結(jié)合，促進巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應(yīng)即補體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用。,包括MHCI/II類分子和B7分子。靜息的巨噬細胞很少表達MHC II類分子和B7分子，此兩種分子在巨噬細胞攝取病原體活化后呈高水平表達，作為抗原提呈細胞提呈抗原肽給T細胞，并提供T細胞活化所需的第二信號刺激。,（三）參與提呈抗原和協(xié)同刺激T細胞活化的分子,來源于骨髓的髓樣干細胞，主要存在于外周血中，是白細胞中數(shù)量最多的一種，約占外周血白細胞總數(shù)的5070，總數(shù)達到51010

6、。而骨髓的儲備量多達11012。 具有壽命短， 更新快的特點。,二、中性粒細胞(neutrophils),中性粒細胞功能性質(zhì) 細胞內(nèi)含有兩種顆粒； 初級顆粒：較大，含有髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶體； 次級顆粒：較小，含有堿性磷酸酶、溶酶菌、防御素、殺菌滲透增強蛋白和乳鐵蛋白等； 表面受體：與單核巨噬細胞相似； 參與抗感染和炎癥反應(yīng)。,第二節(jié) NK細胞,NK細胞(natural killer cell)是不同于T、B細胞的第三類淋巴細胞，不表達特異性抗原識別受體，由骨髓造血干細胞分化發(fā)育而來。 分布：主要在外周血中的NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的510；脾臟中占12；淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細胞的

7、存在。,N,胞質(zhì)中含有大量的嗜天青顆粒； 細胞表面表達多種受體，如FcR、CD56、CD16等；,細胞表面具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)的受體。,NK細胞不需要抗原預(yù)先致敏，可以直接殺傷腫瘤細胞、病毒或寄生菌感染的靶細胞，而且不受MHC限制； 活化后，分泌IFN- 和TNF-等細胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)作用。,NK細胞的識別機制,通過IgG Fc受體識別抗體結(jié)合的靶細胞 通過殺傷活化受體和殺傷抑制受體對病毒感染的細胞和腫瘤細胞的識別,NK細胞表面表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcRIII(CD16)，可與抗體Fc段結(jié)合，介導(dǎo)NK細胞識別被抗體包被的靶細胞。此種以IgG抗體作為中間橋梁，定

8、向介導(dǎo)NK細胞對靶細胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），從而殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細胞。,一、通過IgG Fc受體識別抗體結(jié)合的靶細胞,殺傷活化受體(killer activating receptor,KAR) 殺傷抑制受體(killer inhibitory receptor,KIR),二、殺傷活化受體和殺傷抑制受體的識別,對靶細胞的識別模式：,“丟失自我”識別模式 壓力誘導(dǎo)(stress-inducible),1. “丟失自我”識別模式 指殺傷抑制受

9、體與MHCI類分子結(jié)合可以抑制NK細胞的殺傷功能，并將任何缺乏MHCI類分子的細胞作為靶細胞處理。 被病毒感染的細胞或腫瘤細胞缺失MHCI類分子，NK細胞由此被激活而發(fā)揮殺傷功能。,指NK細胞活化性受體NKG2D分子能識別多種腫瘤細胞表面的MICA分子。 MICA分子在轉(zhuǎn)錄時需要熱休克因子(HSF)的參與，而HSF通常需要在病毒感染、惡性轉(zhuǎn)化和炎性反應(yīng)等壓力誘導(dǎo)下才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，一旦機體受到此類壓力誘導(dǎo)，HSF將促進MICA等分子的表達，從而被NKG2D所識別，激活NK細胞，發(fā)揮殺傷功能。,2. “壓力誘導(dǎo)”識別模式,第三節(jié) 其它固有免疫細胞,廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量較少，無

10、特異性表面分子標(biāo)志；,一、樹突狀細胞(dendritic cell, DC),第三節(jié) 其它固有免疫細胞,廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數(shù)量較少，無特異性表面分子標(biāo)志， 屬專職抗原提呈細胞(antigen-presenting cell, APC)，表面表達的FcRII、補體受體、TLR和MR等膜受體，能介導(dǎo)DC對各種抗原物質(zhì)的攝取。 DC攝取抗原后，進行加工處理，通過抗原提呈直接或間接地實現(xiàn)對T、B細胞的激活效應(yīng)。,一、樹突狀細胞(dendritic cell, DC),二、肥大細胞和嗜堿性粒細胞,肥大細胞(mast cell)存在于黏膜和結(jié)締組織 嗜堿粒細胞(basophils)存在于血液

11、 特性： 表達高親和力的IgE Fc受體 胞質(zhì)內(nèi)含有類似的嗜堿性顆粒 參與型超敏反應(yīng),預(yù)先形成的：組胺(histamine)，肝素、過敏性嗜酸粒細胞趨化因子等； 新合成：腫瘤壞死因子(TNF), IL-8、血小板活化因子(PAF)等。,釋放炎性介質(zhì),阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染，有利于吞噬細胞的趨化和聚集。 對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)； 抗寄生蟲感染。,生物學(xué)功能,分布于多種腔道的黏膜組織和外周血細胞內(nèi)； 嗜酸性顆粒含堿性蛋白、嗜酸性陽離子蛋白和過氧化物酶等； 表達C3a, C5a, 低親和性IgE 受體等。,三、嗜酸性粒細胞,釋放毒性顆粒蛋白：主要堿

12、性蛋白 生物活性介質(zhì)：如白三烯和血小板活化因子。 細胞因子：如IL-3，IL-5等,嗜酸粒細胞活化產(chǎn)物,殺傷寄生蟲和微生物； 引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷, 與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應(yīng)答。,生物學(xué)功能,表達型TCR的T細胞； 主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布； 具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。,四、T細胞、NKT細胞和B1細胞,1.T細胞,表達NK細胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復(fù)合體分子的T細胞，亦稱NK1.1+T細胞。 發(fā)育途徑：NKT細胞具有胸腺內(nèi)和胸腺外兩種發(fā)育途徑，肝臟可能是胸腺外主要的發(fā)育場所。 分布：成熟NKT細胞主要分布于骨髓和肝臟，在小腸固有層、脾臟和淋巴結(jié)也有少量的分布。,2.NKT細胞(natural killer T cells),NKT細胞亞群：少數(shù)為CD4+CD8+ T細胞；大多數(shù)為CD4-CD8- T細胞。 NKT細胞表面TCR類型：多為TCR型，TCR缺乏多