他汀類(lèi)藥物介紹.ppt

1、他汀類(lèi)藥物介紹,他汀類(lèi)（statins）藥物是肝臟合成膽固醇的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，不僅能有效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），還能輕度降低甘油三酯（TG）和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），為當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。 當(dāng)前用于臨床的他汀類(lèi)藥物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀等。,一、他汀類(lèi)藥物的藥理作用,1他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂作用 （1）作用機(jī)制：他汀類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開(kāi)放酸部分與HMG-CoA極為相似，因而對(duì)膽固醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶有特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而抑制體內(nèi)膽固醇

2、的合成，起到調(diào)脂的作用。 （2）調(diào)脂療效：美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）ATP公布的數(shù)據(jù)顯示，他汀類(lèi)藥物能使TC下降30%40%，LDL-C下降35%45%，TG下降5%10%，HDL-C升高5%10%。,2他汀類(lèi)藥物的非調(diào)脂作用 （1）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善內(nèi)皮細(xì)胞功能作用 （4）抗炎癥作用 （5）抗骨質(zhì)疏松作用 （6）抗腫瘤作用 （7）預(yù)防癡呆,二、他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng),1一般不良反應(yīng) 消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、腹瀉、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：失眠、頭痛、視覺(jué)障礙、眩暈、外周神經(jīng)病變等。 2肌肉毒性 臨床表現(xiàn)：肌痛、肌無(wú)力、嚴(yán)重者引起橫紋肌溶解

3、。 他汀類(lèi)藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的耐受性良好，在已有報(bào)道的嚴(yán)重肌肉不良反應(yīng)中，有相當(dāng)比例與他汀類(lèi)藥物和其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，他汀類(lèi)藥物單藥治療引起肌病的發(fā)生率很低，大約是千分之一，而且與劑量相關(guān)。 臨床報(bào)道，補(bǔ)充輔酶Q10可以改善肌病癥狀。,3肝毒性 所有他汀類(lèi)藥物都產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率1%，且呈劑量依賴(lài)性。 4其他不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)，脫發(fā)，皮膚瘙癢，白內(nèi)障，男性性欲喪失、勃起障礙等。,三、他汀類(lèi)藥物的比較與評(píng)價(jià),1藥代動(dòng)力學(xué)、劑量和用法 （1）藥代動(dòng)力學(xué) 所有的他汀類(lèi)藥物口服均能迅速吸收，4h內(nèi)血藥濃度可達(dá)峰值，但吸收程度大不相同，30%80%。,（2）劑量和用法 現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物只能口服

4、，每日服12次，如服用1次，最好在晚間睡前服用，因?yàn)轶w內(nèi)膽固醇的合成高峰在夜間。,2代謝方式及藥物相互作用 （1）代謝方式 多數(shù)他汀類(lèi)藥物通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P-450同功酶（CYP）進(jìn)行代謝。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通過(guò)CYP3A4系統(tǒng)進(jìn)行代謝，氟伐他汀主要通過(guò)CYP2C9系統(tǒng)進(jìn)行代謝，普伐他汀不經(jīng)過(guò)CYP進(jìn)行代謝，而是在肝細(xì)胞漿內(nèi)經(jīng)硫酸酯化代謝。,（2）藥物相互作用 他汀類(lèi)藥物代謝主要由CYP酶系統(tǒng)催化，因此可能影響到CYP酶活性的藥物，包括酶的共同底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，均會(huì)和他汀類(lèi)藥物在代謝過(guò)程中發(fā)生相互作用。,上表列出的CYP3A4底物或抑制劑，均可能會(huì)上調(diào)他汀類(lèi)藥物的濃度，增加他

5、汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性。 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑包括苯妥因鈉、苯巴比妥和利福平等，這類(lèi)藥物可增加他汀類(lèi)藥物在肝臟的代謝而使血藥濃度下調(diào)。 影響CYP2C9的藥物有華法林、雙氯芬酸和氟康唑等。 除CYP酶系統(tǒng)之外，還有一類(lèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白也是影響他汀類(lèi)藥物代謝和生物利用度的重要因素。例如辛伐他汀和地高辛合用時(shí)會(huì)提高發(fā)生橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性，因?yàn)榈馗咝辆褪荘-糖蛋白的底物。,3毒副作用、療效及安全性的比較 （1）毒副作用 他汀類(lèi)藥物的毒副作用大體相似，主要為抑制肝功能，0.4%1.9%患者肝轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常3倍以上，其次是使CK升高，但肌病發(fā)生率不高。 從澳大利亞、美國(guó)、加拿大對(duì)他

6、汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的發(fā)生率（6%9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%3.3%），氟伐他汀較低（0.4%）。,（2）療效比較 在調(diào)脂方面，以阿托伐他汀較為突出，其不僅能明顯降低TC及LDL-C，降低TG及升高HDL-C作用也優(yōu)于其他他汀類(lèi)。 在非調(diào)脂方面，以普伐他汀較為突出，在改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制炎癥和促進(jìn)膠原組織生成比其他他汀類(lèi)明顯。,（3）安全性比較 普伐他汀經(jīng)過(guò)WOSCOPS、CARE和LIPID三個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示普伐他汀組的肝功能損害及肌病發(fā)生率與對(duì)照組之間無(wú)明顯的差異。辛伐他汀、洛伐他汀經(jīng)過(guò)較大系列的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，也是很安全

7、的。氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性還有待于長(zhǎng)期的大系列臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。,四、他汀類(lèi)藥物在特定心血管疾病高危人群中的應(yīng)用安全性,1高血壓患者 他汀類(lèi)藥物和鈣離子拮抗劑合用的安全性：地爾硫卓、維拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀聯(lián)用會(huì)引起橫紋肌溶解。氨氯地平與阿托伐他汀合用有良好的安全性。這促成FDA2004年2月通過(guò)輝瑞公司復(fù)方制劑Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣）。 他汀類(lèi)藥物和血管緊張素受體阻斷劑、ACEI及利尿劑等其他降壓藥合用的安全性：經(jīng)過(guò)不同規(guī)模的臨床研究，尚未有嚴(yán)重藥物相互作用的報(bào)道。,2糖尿病患者 氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均會(huì)發(fā)生相互作用，因?yàn)樗麄內(nèi)叩拇x均與

8、CYP2C9密切相關(guān)。 噻唑烷二酮（TZD）類(lèi)胰島素增敏劑大多為CYP3A4的活性誘導(dǎo)劑，和他汀類(lèi)藥物合用會(huì)降低他汀類(lèi)藥物的療效。 抗凝藥物氯比格雷和阿托伐他汀合用會(huì)影響阿托伐他汀的療效?？鼓幬锶A發(fā)林和2001年以前上市的所有他汀類(lèi)藥物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他?。┖嫌脮r(shí)，都有橫紋肌溶解的病例報(bào)道。,3器官移植患者 洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因?yàn)槟芎铜h(huán)孢素競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶系統(tǒng)，而會(huì)引起橫紋肌溶解。 普伐他汀和環(huán)孢素因?yàn)镻-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制而發(fā)生相互作用。 氟伐他汀由于代謝途徑的特殊性而較為安全。,4艾滋病患者 他汀類(lèi)藥物和蛋白酶抑制劑（PI）合用的安全性：目前的治療指南認(rèn)為洛伐他汀和辛伐他汀不宜與PI同時(shí)使用，阿托伐他汀可以與利托那韋和沙奎那韋聯(lián)用，但需對(duì)CK水平等指標(biāo)嚴(yán)格監(jiān)控。氟伐他汀不經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，因此和某些PI聯(lián)用不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。,五、結(jié)語(yǔ),綜上所述，他汀類(lèi)藥物憑借其突出的降血脂作用，可靠的心血管危險(xiǎn)防治效果和良好的安全性，被廣泛用于血脂異常的及其它各類(lèi)心血管高危人群。但是隨