內(nèi)科學(xué)_各論_疾?。郝运杓?xì)胞白血病_課件模板

1、內(nèi)科學(xué)各論疾病部分 慢性髓細(xì)胞白血病 內(nèi)容課件模板,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,別名：,慢粒,慢性粒細(xì)胞白血病,慢性粒細(xì)胞性白血病,慢性髓細(xì)胞性白血病。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,身體部位：,全身。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,科室：,放療、化療科血液科。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,簡介：,慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一種造血干細(xì)胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白細(xì)胞增多及脾臟腫大為主要特征。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,慢性髓細(xì)胞白血病原因_由什么原因引起慢性髓細(xì)胞白血病 (一)發(fā)病原因

2、 離子輻射可以使CML發(fā)生率增高，在廣島和長畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強(qiáng)直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發(fā)病率與其他人群相比明顯增高。長期接觸苯和接受化療的各種腫瘤患者可導(dǎo)致CML,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,發(fā)生，提示某些化學(xué)物質(zhì)亦與CML發(fā)關(guān)。CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高，表明其可能是CML的易感基因。盡管有家族性CML的報道，但CML家族性聚集非常罕見，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發(fā)病無增高趨勢，CML患者的父母及子女均無CML特征性Ph染色體，說明CML是一種,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,獲得性白血病，與遺傳因素?zé)o關(guān)。

3、 (二)發(fā)病機(jī)制 1.起源于造血干細(xì)胞 CML是一種起源于造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，其主要證據(jù)有：CML慢性期可有紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板增多;CML患者的紅系細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,和巨核細(xì)胞均有Ph染色體;在G-6-PD雜合子女性CML患者中，紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸/嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板表達(dá)同一種G-6-PD同工酶，而成纖維細(xì)胞或其他體細(xì)胞則可檢測到兩種G-6-PD同工酶;每個被分析的細(xì)胞其9或22號染色體結(jié)構(gòu)異常都一致;分子生物學(xué)研究22,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,

4、號染色體斷裂點變異僅存在于不同CML患者，而在同一病人的不同細(xì)胞中其斷裂點是一致的;應(yīng)用X-連鎖基因位點多態(tài)性及滅活式樣分析亦證實了CML為單克隆造血。 2.祖細(xì)胞功能異常 相對成熟的髓系祖細(xì)胞存在有明顯的細(xì)胞動力學(xué)異常,裂指數(shù)低、處于DNA合成期的細(xì)胞少，細(xì)胞周期延長、核,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,漿發(fā)育不平衡，成熟粒細(xì)胞半衰期比正常粒細(xì)胞延長。采用3H自殺試驗證實僅只有20%的CML集落處于DNA合成期，而正常人為40%，CML原粒、早幼粒細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)比正常人低，而中、晚幼粒細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)與正常對照相比無明顯差別。造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)CML骨髓祖細(xì)胞與外周血祖細(xì)胞的增殖能,

5、內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,力不同，骨髓CFU-GM和BFU-E數(shù)與正常對照相比通常增高，但亦可正?；驕p低，而外周血可升高至正常對照的100倍。Ph陽性CML病人骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)幾周培養(yǎng)后在培養(yǎng)基中可檢測到Ph陰性的祖細(xì)胞，現(xiàn)已證實這主要為CML造血祖細(xì)胞黏附功能異常所致。 3.分子病理學(xué),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相關(guān)的Ph染色體，這是首次發(fā)現(xiàn)的與一特異人類腫瘤相關(guān)的非隨機(jī)染色體異常。1973年Rowley采用奎寧和姬姆薩染色技術(shù)首次證實CML中發(fā)現(xiàn)的Ph染色體(22q-異常)是t(9;22)(

6、q34;q11)染色體易位所致。1982,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,年在9q34斷裂區(qū)克隆出了ABL基因。1983年證實位于q34的基因片段易位到22號染色體上與22q11斷裂區(qū)一個稱為BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。 (1)ABL基因：原癌基因c-abl定位于q34，在物種發(fā)育過程中高度保守，編碼在所有哺乳動物組織和各種類型細(xì)胞中均,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,普遍表達(dá)的一個蛋白質(zhì)，c-abl長約230kb，含有11個外顯子，走向為5端至著絲粒。該基因第一個外顯子有兩種形式，外顯子1a和1b，因而有兩種不同的c-abl mRNA，第一種稱為1a-11，長

7、6kb，包括外顯子1a-11;另一種稱為1b，自外顯子1b開始、跨越外顯子1a和第,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,一個內(nèi)含子，同外顯子2-11相接，長為6kb，這兩種ABL的RNA轉(zhuǎn)錄編碼兩種不同的分子量均為145000的ABL蛋白。DNA序列分析發(fā)現(xiàn)。c-abl屬非受體蛋白-酪氨酸激酶家族，除激酶 片斷外，該基因還有在信號傳導(dǎo)蛋白的相互作用和調(diào)節(jié)中非常重要的SH2和SH3片斷，c-abl的,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,特征是有一個大的C末端非催化片斷，該片斷含有DNA和細(xì)胞骨架結(jié)合的重要序列和一個參與該傳導(dǎo)信號的區(qū)域。正常的p145ABL穿梭于細(xì)胞核和胞漿之間，主要

8、定位于細(xì)胞核，具有較低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和細(xì)胞內(nèi)定位受連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞外間質(zhì)的整合素(integrins)調(diào),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,控，現(xiàn)有研究表明至少在纖維細(xì)胞，ABL激活需要細(xì)胞黏附，因此ABL可能通過將整合素信號傳遞至細(xì)胞核從而充當(dāng)黏附和細(xì)胞周期信號之間的橋梁，參與細(xì)胞生長和分化控制。 (2)BCR基因：BCR基因定位于22q11，長130kb，有21個外顯子，起始方向5端至中心粒。有4.5kb和,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,6.7kb兩種不同的BCR mRNA轉(zhuǎn)錄方式，編碼一分子量為160000的蛋白p160 BCR，該蛋白有激酶

9、活性。p160 BCR之C末端與ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白p21的GTP活性有關(guān)聯(lián)。 (3)BCR-ABL基因：位于9q34的c-abl基因易位于22號染色體與位于22,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已發(fā)現(xiàn)有3個bcr斷裂點叢集區(qū)，分別為M-bcr、m-bcr、u-bcl和6種BCR-ABL融合轉(zhuǎn)錄方式，與M-bcr相應(yīng)的有b2a2、b3a2、b2a3，其編碼蛋白為p210，與m-bcr相應(yīng)的有ela2，其編碼蛋白,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,為p190，與u-bcr相應(yīng)的有e19a2，其編碼蛋白為p230

10、。 小鼠模型體內(nèi)已證實BCR-ABL可導(dǎo)致CML發(fā)生，BCR-ABL融合蛋白定位于細(xì)胞漿，具有極高的酪氨酸激酶活性，通過改變作為BCR-ABL催化底物的一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白磷酸化狀況激活多種信號傳導(dǎo)途徑，如通過激活,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,參與細(xì)胞增殖和分化調(diào)控的Ras信號途徑，使祖細(xì)胞數(shù)量增多，干細(xì)胞池減少，干細(xì)胞成為增殖池的一部分，從而使未成熟粒細(xì)胞不斷擴(kuò)增。BCR-ABL作用的另一種機(jī)制是改變正常整合素功能，正常造血祖細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，而黏附是由祖細(xì)胞細(xì)胞表面受體特別是整合素來介導(dǎo)的，BCR-ABL通過干,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,擾1整合素的功能導(dǎo)致

11、CML細(xì)胞的細(xì)胞黏附功能缺陷，從而使未成熟細(xì)胞釋放至外周血并遷移至髓外部位。 最近，CML發(fā)病機(jī)制研究又取得了進(jìn)展：體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL通過抑制凋亡而延長CML祖細(xì)胞的因子非依賴性生長時間;用反義寡核苷酸下調(diào)BCR-ABL表達(dá)后可能通過增加細(xì),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,胞對凋亡的敏感性從而抑制白血病細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長，特別是減少CML病人早期祖細(xì)胞集落形成，降低CML樣細(xì)胞系的細(xì)胞增殖;表達(dá)BCR-ABL的、轉(zhuǎn)化的、因子非依賴性的、可致瘤的小鼠造血細(xì)胞通過上調(diào)bcl-2而增加對凋亡的敏感性，當(dāng)bcl-2表達(dá)受抑后，BCR-ABL陽性細(xì)胞又變成,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞

12、白血病,病因：,了因子依賴性和非致瘤性。以上實驗結(jié)果表明，BCR-ABL抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致髓系細(xì)胞不斷擴(kuò)增是CML的又一發(fā)病機(jī)制。 (4)急變發(fā)生機(jī)制：細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)80%的AP或BP CML患者有繼發(fā)性染色體異常，最常見的異常依次為+8、+Ph、i(17)、+19、+21和-Y。急性粒細(xì),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,病因：,胞白血病變(急粒變)的患者中約80%有非隨機(jī)性染色體異常，其染色體核型常表現(xiàn)為超二倍體，最常見的異常為+8，且+8常與其他染色體異常如i(17)、+Ph、+19等同時出現(xiàn)，其次為+Ph、i(17)和-Y。急性淋巴細(xì)胞白血病變(急淋變)的患者約30%有繼發(fā)性克隆性染

13、色體異常，常為染色體丟失，從。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,慢性髓細(xì)胞白血病癥狀_慢性髓細(xì)胞白血病有什么癥狀 1.慢性期 (1)癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)34年。常見的癥狀包括：貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,胞數(shù)、血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風(fēng)性小關(guān)節(jié)疼痛。此外，還有視力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見。 (2)體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤。90%患者脾臟腫大，程度

14、不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質(zhì)硬常有明顯切跡。脾栓塞時脾區(qū)可觸及摩擦,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大少見。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。眼底視網(wǎng)膜浸潤，可見到視網(wǎng)膜血管迂回擴(kuò)張，并可見呈片狀的出血斑以及白色浸潤中心。 2.急變期 慢性期經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細(xì)胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞20%，可伴由血小板衍,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,生生長因子過多引起的骨髓纖維化改變。每個病人何時急變尚不能預(yù)測。一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過612個月。 (1)癥狀：有不明原

15、因的發(fā)熱、脾進(jìn)一步腫大;出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象，如淋巴結(jié)腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。 (2)急變,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,類型： 約65%為急粒變：包括：A.原始粒細(xì)胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細(xì)胞，原粒+早幼粒90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在12個月內(nèi)死亡;B.慢粒急變，指CML經(jīng)數(shù)周至數(shù)月的轉(zhuǎn)變過程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象。骨髓中原始+早幼粒20%。對治療耐,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,藥，生存期不超過6個月。 約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細(xì)胞白血病(C-ALL)、非T非B淋巴細(xì)胞白血病、前B

16、細(xì)胞白血病及B、T細(xì)胞白血病。急淋變經(jīng)過長春新堿及潑尼松可獲暫時的緩解，但最終在0.51年內(nèi)死亡。 5%為其他少見類型的急髓變：包括組織細(xì)胞變、紅白血,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,病變、巨核細(xì)胞變及急性單核細(xì)胞變。血象、骨髓象、細(xì)胞形態(tài)學(xué)等改變有其相應(yīng)的特征，且預(yù)后差，絕大多數(shù)患者急變后6個月內(nèi)死亡。 3.加速期 介于慢性期和急性期之間，此期臨床開始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細(xì)胞持續(xù)上升，幼稚細(xì)胞開始增多，原粒+早幼粒10%，對原來有效的,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型的急性期。染色體在此期已有變化如急

17、性期，故染色體的改變早于血液學(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進(jìn)展及預(yù)后判斷的指標(biāo)。 典型的CML伴有脾大，外周血白細(xì)胞數(shù)增高，可見各階段幼稚粒細(xì)胞，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增高。骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系增,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,生為主，中性晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細(xì)胞亦增多，巨核細(xì)胞系常增生。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色體或應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測出BCR-ABL基因重排或融合，診斷并不困難。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型CML又稱為慢性粒細(xì)胞白血病(CGL,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,)，必須具Ph染色體陽性

18、BCR-ABL融合基因陽性，或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽性。同時須并有下列兩項之一者：外周血白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞10%，原始細(xì)胞(+型)10%。骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞為,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,主，原始細(xì)胞(+型)10%。 1.分期標(biāo)準(zhǔn) 因為90%的CML經(jīng)中數(shù)時間約3年的慢性期后，不可避免地進(jìn)入加速期，最后進(jìn)一步發(fā)展至急變期，以急性白細(xì)胞病告終,故必須了解每期的特征。下面介紹國內(nèi)目前應(yīng)用的分期標(biāo)準(zhǔn)。 (1)慢性期： 臨床表現(xiàn)：無癥狀，或僅有低熱、乏,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史

19、：,力、多汗、體重減輕等癥狀。 血象：白細(xì)胞計數(shù)升高，主要為中性中幼、晚幼、桿狀和分葉粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(+型)10%，嗜堿和嗜酸細(xì)胞增多，可有少量幼稚紅細(xì)胞。 骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主。中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(+型)10%。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因陽性。 外周血CFU-GM培養(yǎng)：集落和集簇數(shù)較正常明顯升高。 (2)加速期具有下列任意2項者，即可診斷。 不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重和(或)骨骼疼痛。 脾進(jìn)行性腫大。 非藥物引起的血小板進(jìn)行性減少或增多。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：

20、,外周血嗜堿細(xì)胞20%。 外周血和(或)骨髓中原始細(xì)胞(+型)10%，但20%。 骨髓病理有膠原纖維顯著增生。 出現(xiàn)Ph染色體以外的染色體異常(8號、17號、19號及22號最為常見)。 對傳統(tǒng)的抗CGL藥物治療失效。 CFU-GM增生和,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。 (3)急變期具有下列任意一項者，即可診斷。 外周血或骨髓中，原始細(xì)胞(+型)，或原始+幼稚淋巴細(xì)胞，或原始+幼稚單核細(xì)胞20%。 外周血原始細(xì)胞(+型)+早幼粒細(xì)胞30%。 骨髓原始細(xì)胞(+型)+早幼,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,粒細(xì)胞50%。 髓外原

21、始細(xì)胞浸潤。 1987年國際骨髓移植登記組的分期標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)大體相同。 2.CML變異型 (1)慢性中性粒細(xì)胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)：患者Ph染色體陰性，BCR-ABL融合基因陰性。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,ANL的臨床表現(xiàn)和血液學(xué)改變也不同于典型的CML，患者通常脾僅輕度腫大;外周血白細(xì)胞升高幅度在(3050)109/L，絕大多數(shù)為成熟的中性分葉核細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞通常不增多，ALP染色積分升高;骨髓也以成熟的中性粒細(xì)胞為主，病程進(jìn)展和CGL大致相同。2001年WH0髓系腫瘤新分類,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,

22、癥狀及病史：,方案已將CNL歸入骨髓增生性疾病，而不再歸屬于CML。 (2)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)：患者Ph染色體陰性、BCR-ABL融合基因陰性。其臨床及血液學(xué)改變也不同于典型的CML，患者脾通常不腫大，或僅輕度腫大;外周血白細(xì)胞升高幅度較低，甚少100109/L。幼稚中性,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,粒細(xì)胞1109/L;骨髓中粒系增生明顯，成熟單核細(xì)胞也輕度增多，幼紅細(xì)胞比例常15%，但各系基本無病態(tài)造血，或甚輕;病程進(jìn)展快于CGL，治療效果較差。2001年WHO髓系腫瘤分類方案已將CMML歸入骨髓增生異常/骨髓增生性疾病(MD/M,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞

23、白血病,癥狀及病史：,PD)。 (3)幼年性CML(juvenlile CML，jCML)：發(fā)生于青少年的DML，大多數(shù)在臨床表現(xiàn)、血液學(xué)改變及細(xì)胞遺傳學(xué)和典型的CML一樣，僅是同一種疾病發(fā)生于年輕人。但另一種青少年CML，是一種不同于典型CML的疾?。浩銹h染色體陰性，BCR-ABL融合基因也,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,陰性，也無其他染色體異常。臨床常有皮膚損害，病情進(jìn)展迅速，雷同于急性髓性白血病(AML)。骨髓中粒和單核細(xì)胞系同時增生，原始細(xì)胞20%，有人建議稱為青少年粒單核細(xì)胞白血病(juvenile mohocytic leukemia)。血白細(xì)胞升高幅度低于典型

24、的CML，不成熟粒,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,細(xì)胞的比例較高，但嗜堿細(xì)胞正?；騼H稍增多，而單核細(xì)胞1109/L。具特征性的是血紅蛋白電泳顯示，50%的患者HbF升高，而HbA2減少，以及紅細(xì)胞碳酸酐酶含量降低。血小板常減少，骨髓巨核細(xì)胞也減少。 具有上述特點的CML，稱為jCML。其和單體綜合征十分相似，但染色,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,體檢查可鑒別之。上述WHO新分類方案中，已將jCML歸入MD/MPD。 (4)不典型CML(Atypical CML，aCML)：aCML和典型的CML，在臨床和實驗室檢查中均有相類似的異常，但程度輕，故稱為aCML

25、(包括脾腫大、血白細(xì)胞升高幅度，未成熟中性粒細(xì)胞比例及嗜堿細(xì),內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,胞數(shù))。此外，aCML常有貧血、外周血單核細(xì)胞輕度增多、1/3患者ALP積分升高、骨髓紅系細(xì)胞相對較多，且伴多系細(xì)胞病態(tài)造血、隨病程進(jìn)展常以骨髓衰竭告終，而急性變少見。aCML和典型的CML最主要的區(qū)別在于其Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性，而常有其他染色體異常，如三體8,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,預(yù)后明顯差于CGL，中數(shù)生存期僅11.5年。上述WHO新分類方案中，也已將aCML歸入MD/MPD。 3.按預(yù)后因素分期：國外有學(xué)者根據(jù)不良預(yù)后因素或回歸方程計

26、算結(jié)果提出了一些分期標(biāo)準(zhǔn)(表1)。 分組：盡管已提出過幾個分組模式,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,，但迄今較為公認(rèn)的是Sokal等(1984)在國際CMI。預(yù)后研究組上提出的相對危險公式： 男性為1，女性為2，血細(xì)胞比容以%計算。按上述公式計算相對危險值，可將CML患者分為低危組(,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,1.2)。 由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是白消安和羥基脲)患者推論出來的，對用IFN-治療的患者的價值相對較差。最近，Hasford等依據(jù)1300例用IFN-治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。 診斷評析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大、胸骨壓痛

27、、外周血白細(xì)胞數(shù)明,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,顯升高和(或)嗜堿、嗜酸細(xì)胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時進(jìn)行血涂片仔細(xì)觀察有核細(xì)胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚、中幼粒細(xì)胞，在排除了類白血病反應(yīng)后，即可做出CML的初步診斷。故重視臨床查體及血常規(guī)檢查，可為CML的診斷提供極有價值的信息。 骨髓穿刺顯示增生明顯或極度,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,活躍，且以粒細(xì)胞系為主，其中主要為中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞，即可基本診斷為CML。按照國際標(biāo)準(zhǔn)，診斷CML應(yīng)有細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)證據(jù)，即檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至

28、少檢出后者所表達(dá)的BCR-ABL融合蛋白。尤其在臨床或血液學(xué)不典型的病例，,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,癥狀及病史：,更需進(jìn)行這方面的檢查，以提高診斷及鑒別診斷的水平。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,慢性髓細(xì)胞白血病鑒別診斷_如何診斷慢性髓細(xì)胞白血病 1.在不典型情況下CML應(yīng)與類白血病反應(yīng)鑒別 類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于休克、嚴(yán)重感染、結(jié)核病、晚期腫瘤或妊娠中、后期，白細(xì)胞數(shù)多低于50109/L，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色積分往往升高，不伴有Ph染色體及bcr/abl融合基,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,因異常，原發(fā)疾病控制后，白細(xì)胞可恢復(fù)正常。尚需與原發(fā)性骨髓纖維化(

29、MF)鑒別，MF常有明顯的脾大、白細(xì)胞和血小板可以增高，血片中出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞，易和CML相混淆。但是MF患者Ph染色體陰性，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增生。 2.Ph陽性ALL需與無慢性期的CML急淋變相鑒,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,別 兩者臨床表現(xiàn)相似，后者脾大較明顯，Ph陽性ALL在完全緩解期染色體核型可恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)時再現(xiàn)。CML急淋變者Ph染色體難以消減，還伴有附加染色體異常。從分子水平檢測可發(fā)現(xiàn)約半數(shù)Ph陽性ALL的融合基因及其表達(dá)產(chǎn)物與CML相同。斷裂點在M-bcr，其bcr/abl產(chǎn)物為p210,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,另半數(shù)Ph陽性ALL的

30、斷裂點在M-bcr上游約40kb的M-bcr區(qū)，蛋白產(chǎn)物為p190。當(dāng)做基因檢測時需用有別于Ph陽性CML的引物及探針，以此可區(qū)別于CML。 3.CML還需和原屬CML的幾種相關(guān)疾病鑒別 因為它們均有外周血白細(xì)胞數(shù)升高、出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞;骨髓增生明顯或極,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,度活躍，以粒細(xì)胞系為主;常伴脾大等征象。CML和這些相關(guān)疾病鑒別關(guān)鍵點是Ph染色體和bcr/abl融合基因的檢測，CML為陽性，而相關(guān)疾病為陰性。下面再簡單列出其他的鑒別要點。 (1)慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)：骨髓中增生的細(xì)胞主要為成熟的中性分葉核細(xì)胞、外周血中性粒細(xì)胞,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞

31、白血病,診斷：,堿性磷酸酶(ALP)染色積分常升高。目前WHO分類中已將CNL歸入骨髓增生性疾病范疇。 (2)不典型CML(aCML)：實質(zhì)上是一種本質(zhì)上和典型CML完全不同的疾病，命名也不合適。aCML在病程早期即有貧血、血小板減少，而白細(xì)胞增高幅度低，或不增高;外周血嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,;骨髓常有一系或多系病態(tài)造血;脾大不顯著;晚期常表現(xiàn)為骨髓衰竭，急性變者1109/L，不易和CML混淆,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,另一類稱為增生型CMML則應(yīng)仔細(xì)鑒別，除上述的Ph染色體及bcr/abl融合基因陰性外，外周血單核細(xì)胞1109/L為主

32、要鑒別點。 (4)幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)：是一種十分少見的兒童慢性髓細(xì)胞白血病，臨床上常有發(fā)熱、貧血，尤其伴皮損，如面部斑丘疹、黃色瘤及牛奶,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,診斷：,咖啡斑。其外周血單核細(xì)胞1109/L是和CML的鑒別要點。上述aCML、CMMIL及JMML在WHO分類中歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)范疇。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,并發(fā)癥：,慢性髓細(xì)胞白血病并發(fā)癥_慢性髓細(xì)胞白血病有哪些并發(fā)癥 1.慢性期 部分病人可出現(xiàn)脾栓塞,脾破裂、脾出血。 2.加速期 急變期可合并感染、發(fā)熱、貧血性心臟病、心衰等并發(fā)癥。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可并

33、發(fā)肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、某些特殊感覺器官和陰莖等循環(huán)血管內(nèi)血流受阻，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,并發(fā)癥：,體征，如呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺、頭暈、語言不清，譫妄、昏迷、視物模糊、耳鳴、聽力減退及陰莖異常勃起。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,慢性髓細(xì)胞白血病治療方法_如何治療慢性髓細(xì)胞白血病 (一)治療 CML的療效判斷包括血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph 細(xì)胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關(guān)，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,何提高后兩者的

34、緩解率，爭取患者獲得長期無病生存。 1.常規(guī)治療 CML就診或復(fù)發(fā)時常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補(bǔ)液以維持尿量;如果患者有大量細(xì)胞溶解的危險因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應(yīng)增加，并應(yīng)維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細(xì)胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。 2.單藥化療 (1)白消安(馬利蘭)：是第一個廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經(jīng)隨機(jī)比較得以肯定。常用劑量為46mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應(yīng)，因此當(dāng)白細(xì)胞計,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓

35、細(xì)胞白血病,治療：,數(shù)下降至30109/L左右應(yīng)減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細(xì)胞計數(shù)下降、脾縮小、血細(xì)胞比容升高、一般狀況恢復(fù)正常。 白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,死亡率。 該藥的主要副作用有嚴(yán)重骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。 (2)羥基脲：1993年通過隨機(jī)對照系列比較證實羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個月和4

36、5個月)，,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小，可延長CML慢性期和有利于患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植等優(yōu)點，現(xiàn)已成為CML的首選化學(xué)治療藥物。依白細(xì)胞計數(shù)，起始劑量為14g/d，口服;當(dāng)白細(xì)胞下降至20109/L時改為l2g/d，維持量為0.52.0g/d;當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)下降至,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,5109/L時應(yīng)暫停。HU的副作用輕，可有皮膚丘疹、骨髓細(xì)胞巨幼變、大紅細(xì)胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。最近有研究發(fā)現(xiàn)羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生

37、，對早期輕度纖維化患者有逆轉(zhuǎn)作用。 (3)靛,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過20多年研究首創(chuàng)用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100300mg/d，分34次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,于前者。最近，研究證實甲異靛長期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。主要副作用有不同程度的骨關(guān)節(jié)疼痛、惡心、納差、

38、腹痛、腹瀉等消化道反應(yīng)，極少在治療期間出現(xiàn)骨髓抑制。 (4)其他：國內(nèi)外有單用環(huán)磷,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉堿等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對CML有效，但沒有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2d)，,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,靜滴，第114天，使6% CML患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的報道。 3.干擾素治療 1983年Talpaz等報道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP

39、患者51例，其中71%(36例)獲血液學(xué)緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關(guān)于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,表明血液學(xué)緩解率為61%80%(中位64%)，29%65%的患者有不同程度的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。 盡管迄今關(guān)于干擾素(IFN)治療CML取得了一些共識：天然干擾素與重組人干擾素治療CML療效相似;持續(xù)用藥比間歇用藥好，大劑量比小劑量療效好，初,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,治病例的血液學(xué)完全緩解明顯比復(fù)治者高，加速期的療效比慢性期差;肌內(nèi)注射或皮下注射比靜脈注射好。但仍存在諸多問題尚待解決：A

40、. 干擾素(IFN)是否可以延長CML患者生存期：最近發(fā)表的干擾素(IFN)治療CML的大系列隨機(jī)對照研究結(jié)果不一致，意大利協(xié)作組和英國MCR的結(jié)果顯示干擾,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,素(IFN)治療組較羥基脲(HU)(或白消安(BUS)治療組生存期明顯延長，二者有顯著性差異，而德國CML研究組的結(jié)果則發(fā)現(xiàn)二者生存期并無區(qū)別(表2);B. 干擾素(IFN)的最適劑量和用藥時間：至今尚無一致意見，但一般為干擾素(IFN)的起始劑量應(yīng)為5MU/(m2d)，2,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,3周后劑量增至912MU/d，或達(dá)到獲顯著血液學(xué)療效即WBC計數(shù)(24)109/L

41、，血小板計數(shù)接近50109/L的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量?？赏@細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的最短時間為6 個月，一般用至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;C. 干擾素(IFN)種類與,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,療效的關(guān)系：現(xiàn)一般認(rèn)為各種不同種類的干擾素a臨床療效無差別，干擾素療效不清，干擾素聯(lián)合干擾素不能提高療效;D. 干擾素(IFN)聯(lián)合其他化療藥物如羥基脲、小劑量阿糖胞苷20mg/(m2d)10天已有期臨床觀察，表明療效優(yōu)于單用IFN。 干擾素(IFN)治療CML的,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,早期常見副反應(yīng)有發(fā)熱、畏寒、流感樣癥狀、頭痛等，持續(xù)約幾天至2

42、個月;晚期可有持續(xù)乏力、食欲下降、體重下降，少數(shù)病例可有貧血、血小板減少、肝腎功能損害、禿發(fā)，有時有骨骼、肌肉疼痛及甲狀腺功能低下、憂郁等，嚴(yán)重者可有心絞痛、注意力不集中、記憶力減退及昏睡等神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)。劑量減少時,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,以上癥狀可減輕或消失，給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。 4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi)) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始期臨床試驗，共83,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按251000mg/d共分1

43、4個劑量組接受了治療，結(jié)果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學(xué)緩解，31%的患者獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。受此結(jié)果鼓舞，58例慢粒急變或P,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,h 急性白血病患者接受了治療，劑量為3001000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學(xué)療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進(jìn)入了期臨床試驗，完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,%和29%，顯著細(xì)胞遺

44、傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)正在全球范圍進(jìn)行期臨床試驗。 伊馬替尼(ST1571)的作用機(jī)制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為1416 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)

45、胞白血病,治療：,體液潴留和肝功能受損等。 5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強(qiáng)烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,延長生存期(表3)。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想。 6.造血干細(xì)胞移植(SCT) (1)自體干細(xì)胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結(jié)果表明，CP期進(jìn)行凈化干細(xì)胞的ASCT能明顯延長CM

46、L的生存期,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,近年來，人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細(xì)胞，干擾素單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內(nèi)凈化”和長期骨髓細(xì)胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細(xì)胞，盡管使ASCT后Ph轉(zhuǎn)陰率有所提高，但凈化干細(xì)胞移植患者的生存,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,率并無明顯提高。最近，McGlare等總結(jié)分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期(CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時間為15個月，123例干

47、細(xì)胞來源于骨髓，73例來源于外周血，有21例骨,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,髓經(jīng)體外10天培養(yǎng)凈化，23例骨髓經(jīng)干擾素凈化，移植后中位隨訪48個月，CP期移植的患者5年生存率為95%5%，AP期為27%10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內(nèi)死亡。預(yù)后分析表明：年齡40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素，而干細(xì)胞來源(骨髓或外周血)及“體外,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,凈化”對生存無影響。 (2)異體干細(xì)胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP移植

48、后3年存活率分別為55%70%、10,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,%30%、020%，復(fù)發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差，且3年無病生存率(DFS)為45%，而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預(yù)處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。All,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,o-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T細(xì)胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復(fù)發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。 盡

49、管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%25%的患者有H,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,LA匹配的同胞供體。近年來，對無關(guān)供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達(dá)16%，和級急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴(yán)重慢性GVHD亦高達(dá)52%。 最近已有研究表明應(yīng)用異體外周血干細(xì)胞移植比Allo-BMT、移植后髓,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠(yuǎn)期療效尚待確定。此外，相關(guān)的/無關(guān)的臍血移植、非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植也有初步報道。 為了更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的患者進(jìn)行異體

50、外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預(yù)后判定積分系統(tǒng)(表4)。根據(jù)該積分系,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關(guān)死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。 異基因移植后復(fù)發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-和供體白細(xì)胞輸注(donor,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率可達(dá)60%，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者8年

51、存活率約80%，達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時間為46個月，那些細(xì)胞遺傳學(xué)/血液學(xué)復(fù)發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。 7.急變期的治療 急性髓系細(xì)胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率20%，且完全緩解期僅幾周或幾個月。25%35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,CP2，但其總生存率亦僅為46個月，造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15%20%。 8.新的治療

52、方法 (1)“良性”祖細(xì)胞篩選和擴(kuò)增：已有實驗證實在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細(xì)胞，因此可,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細(xì)胞，通過體外擴(kuò)增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正?！奔?xì)胞和白血病細(xì)胞對細(xì)胞因子的不同反應(yīng)，用干細(xì)胞因子缺陷的基質(zhì)來進(jìn)行長期培養(yǎng)有利于“良性”細(xì)胞增長等特征來進(jìn)行細(xì)胞的功能篩選?？梢灶A(yù)測，隨著富集和擴(kuò)增方法的不斷改進(jìn)，富集Ph-細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增后用于移植,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,是今后CML的治療方向之一。 (2)反義寡核苷酸：以BCR/ABL為靶標(biāo)設(shè)計的反義寡核苷酸(amtisense oligonucleotide)可以降低BCR/ABL的轉(zhuǎn)錄水平和體外培養(yǎng)的CML細(xì)胞的增長(可能通過誘導(dǎo)凋亡)，現(xiàn)主要用作CML自身干細(xì)胞移植的“凈化”。已有用B,內(nèi)科學(xué)疾病部分：慢性髓細(xì)胞白血病,治療：,CR/ABL和