特發(fā)性肺纖維化(IPF)診治指南解讀

1、特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識解讀,昆山一院呼吸科君陌大夫,主要內(nèi)容,一、IPF 定義 二、臨床表現(xiàn) 三、HRCT特點 四、肺功能 五、組織病理學(xué) 六、診斷路徑和診斷標(biāo)準(zhǔn),七、鑒別診斷 八、關(guān)于IPF的自然病程 九、IPF急性加重 十、治療,一、IPF的定義,IPF是一種局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺炎。 其病因不明，主要發(fā)生于中、老年人。 主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。導(dǎo)致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預(yù)后差。 其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)。,需要區(qū)分的概念一

2、：ILD,間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）也稱為彌漫性實質(zhì)性肺疾?。―PLD）,是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱。 臨床表現(xiàn)：進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。,需要區(qū)分的概念二：IIP,2013年美國胸科學(xué)會 (ATS)和歐洲呼吸學(xué)會 (ERS)關(guān)于IIPs的國際多學(xué)科分類,二、臨床表現(xiàn),起病隱匿，主要表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難，活動后明顯。 大多數(shù)患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（Velcro啰音），超過半數(shù)可見杵狀指（趾）。 終末期可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動脈

3、高壓、肺心病和右心功能不全 發(fā)病年齡多在中年及以上。 男性明顯多于女性。,三、UIP的HRCT特點,胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。 典型UIP型的HRCT分布特征為胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴（或不伴）牽拉性支氣管擴張，磨玻璃樣改變不明顯。 蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學(xué)特征滿足UIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為可能UIP型 HRCT提示肺部病變分布特征和病變性質(zhì)與上述情況不符時為非UIP型，如廣泛微結(jié)節(jié)、實變影或沿支氣管血管束為著的分布特點，均提示其他疾病。 如UIP型改變合并胸膜異常，如胸膜斑、鈣化、顯著的胸腔積液時，多提示為其他

4、疾病引起的繼發(fā)性UIP。 IPF患者可見輕度的縱膈淋巴結(jié)腫大，短軸直徑通常1.5cm。,UIP型的HRCT 分級診斷標(biāo)準(zhǔn),UIP型和可能UIP型,網(wǎng)狀陰影()、 蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴張(), 斑片狀磨玻璃影(),HRCT典型分布:范圍-從肺尖到基底部病灶增加,網(wǎng)狀陰影()、 蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴張(), 斑片狀磨玻璃影(),HRCT典型表現(xiàn),HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢,HRCT典型表現(xiàn),HRCT典型表現(xiàn),A.65歲男性；B.20個月后,HRCT典型表現(xiàn),四、肺功能,IPF主要表現(xiàn)為限制性通氣功

5、能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或I型呼吸衰竭。 早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運動肺功能表現(xiàn)P（A-a）O2增大和氧分壓降低。,五、組織病理學(xué),IPF的特征性組織病理學(xué)改變是UIP，其主要病變?yōu)槔w維化，病變的程度及分布不均一。 低倍鏡下觀察，同時可見伴有蜂窩肺改變的瘢痕纖維化區(qū)域和病變較輕甚至正常的肺組織區(qū)域。 病變通常以胸膜下和間隔旁肺實質(zhì)為著。 纖維化區(qū)域主要由致密的膠原纖維組成，可見散在分布的成纖維細(xì)胞灶。 蜂窩肺區(qū)域有囊性纖維化的氣腔組成，通常襯附著細(xì)支氣管上皮細(xì)胞。腔內(nèi)有粘液和炎癥細(xì)胞填充。 肺纖維化區(qū)域和蜂窩肺病變區(qū)域中的肺臟間質(zhì)可見平滑肌增生。,六、診斷標(biāo)準(zhǔn),1、排除其他已知

6、原因的ILD（例如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性）。 2、HRCT表現(xiàn)為UIP型（此類患者不建議行外科肺活檢）。,七、鑒別診斷,IPF的臨床診斷過程采用排除法，對疑似患者均需要詳細(xì)采集現(xiàn)病史、既往史、治療經(jīng)過、職業(yè)和環(huán)境暴露史、吸煙史、個人史、家族史，并進行體格檢查。 一些輔助檢查：如自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞計數(shù)和分類，經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）、經(jīng)皮穿刺肺活檢術(shù)、經(jīng)支氣管淋巴結(jié)穿刺活檢以及外科肺活檢和縱膈鏡淋巴結(jié)活檢均有助于與其他ILD相鑒別。,IPF的診斷路徑示意圖,臨床懷疑IPF患者,胸部HRCT,是否是已知病因的ILD,UIP型,可能UIP型或

7、不符合UIP型,外科肺活檢,多學(xué)科討論（MDD）,IFP或不是IFP,IFP,不是IFP,不是,UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化,不是UIP,是,八、IPF的自然病程,IPF的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢漸進性病程，幾年內(nèi)病情穩(wěn)定。 部分患者病情進展較為迅速。 少部分患者經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進展為呼吸衰竭或死亡。 這些不同自然病程的IPF患者是否代表著不同的臨床類型以及影響自然病程的危險因素尚不清楚。 合并肺動脈高壓和肺氣腫可能影響IPF疾病病程。,九、IPF的急性加重,IPF的急性加重是指在無明確誘因時出現(xiàn)的病情急劇惡化、呼吸困難加重和肺功能下降，導(dǎo)致呼

8、吸衰竭甚至死亡。 急性加重的標(biāo)準(zhǔn):(1)有IPF病史，或目前臨床、影像和（或）組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 （2）近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋。 （3）HRCT示在原有雙肺網(wǎng)格或蜂窩影的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實變影； （4）氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查沒有肺部感染的證據(jù)；病原學(xué)檢查應(yīng)該包括常規(guī)的細(xì)菌、機會性病原體和常見的病毒。 （5）排除其他原因，包括左心衰竭，肺血栓栓塞癥，藥物中毒，肺挫傷等。 不符合上述全部5項診斷標(biāo)準(zhǔn)時，定義為疑似IPF急性加重。,十、治療,非藥物治療： a、戒煙 b、氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥(PaO

9、，55 mmHg，1 mmHg=0133 kPa，或SaO：88)的IPF患者應(yīng)該接受長程氧療，氧療時間15 hd c、機械通氣：對于預(yù)后不良的終末期肺纖維化患者，氣管插管機械通氣治療不能降低病死率。 d、肺康復(fù)：肺康復(fù)的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練(全身性運動和呼吸肌鍛煉)，營養(yǎng)支持，精神治療和教育。 e、肺移植：肺移植可以改善IPF患者的生活質(zhì)量，提高生存率，5年生存率達5056。,藥物治療（一）吡非尼酮,吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。 在動物和體外實驗中，吡非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積。 吡非尼酮能夠顯著地

10、延緩用力呼氣肺活量下降速率。 副作用包括光過敏、乏力、皮疹、胃部不適和厭食。 推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用吡非尼酮治療。 重度肺功能受損的IPF患者服用吡非尼酮治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進一步研究。,藥物治療（二）尼達尼布,是一種多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體及成纖維細(xì)胞生長因子受體。 尼達尼布能夠顯著地減少IPF患者FVC下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進程。 最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，大多數(shù)病情不嚴(yán)重，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。 推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用尼達尼布治療。 重度肺功能障礙的IPF患者服用尼達尼布治療能否獲益

11、，以及藥物服用的療程需要進一步探討。,藥物治療（三）抗酸藥物,IPF合并高發(fā)的胃食管反流病，其中近半數(shù)患者沒有臨床癥狀。 慢性微吸入包括胃食管反流是繼發(fā)氣道和肺臟炎癥的危險因素，可能引起或加重IPF。 應(yīng)用抗酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑或組織胺2受體拮抗劑，可能降低胃食管反流相關(guān)肺損傷的風(fēng)險。 目前仍沒有足夠的證據(jù)證實抗酸藥物治療能夠延緩IPF肺功能的下降，抗酸治療也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率。但是鑒于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規(guī)律應(yīng)用抗酸治療。 IPF抗酸治療的有效性和安全性以及與抗纖維化治療藥物的相互作用，需要進一步研究。,藥物治療（四）N-乙酰半胱氨酸

12、,能夠打破黏蛋白的二硫鍵，降低黏液的黏稠度；高劑量(1 800 mgd)時，N-乙酰半胱氨酸在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽前體，間接提高肺臟上皮細(xì)胞襯液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。 N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長期服用安全性好。 在臨床試驗中，N-乙酰半胱氨酸單藥治療，對IPF患者FVC的下降沒有延緩作用，不能改善生活質(zhì)量，也不能降低IPF急性加重頻率和病死率。但對于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸有一定療效。 N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合吡非尼酮治療中晚期IPF患者優(yōu)于單用吡非尼酮。 對于已經(jīng)應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸單藥治療的IPF患者，可以維持治療。,IPF治療不推薦藥物及治療方案,潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱