Heck反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展

1、Heck反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展摘要 Heck反應(yīng)是一類重要的有機(jī)反應(yīng)，用于鹵代芳烴的烯基化，此外還有羰基化方法。本文主要介紹了Heck反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，催化劑的發(fā)展，羰基化的發(fā)展。關(guān)鍵詞 Heck反應(yīng)；催化劑；羰基化1 Heck反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)早在1969年，F(xiàn)ujiwara、Heck等人報道了利用芳烴或芳基汞化合物對烯烴進(jìn)行芳基化的反應(yīng)，但該過程會消耗定量的二價鈀化合物，形成單質(zhì)鈀1。1971年，Mizoroki等人順利在PdCl2的催化下用碘苯對烯烴進(jìn)行芳基化，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HI用乙酸鉀吸收2。研究人員發(fā)現(xiàn)，只要乙酸鉀的量超過碘苯，生成的苯乙烯就不會發(fā)生聚合。反應(yīng)可用下式表示：Scheme 1鈀最初是以二

2、價存在，但在反應(yīng)過程中會被還原成單質(zhì)鈀，但單質(zhì)鈀與PdCl2的催化活性相當(dāng)，這是與Fujiwara等人報道的反應(yīng)的一大區(qū)別。吡啶，三乙胺，苯甲酸鉀都可用來吸收HI，但乙酸鉀的效果最好。在乙酸鉀過量的情況下，碘苯與乙烯生成的苯乙烯會進(jìn)一步與碘苯反應(yīng)，生成反-1,2-二苯乙烯以及1,1-二苯乙烯。若以苯乙烯、丙烯、丙烯酸甲酯作烯烴，則主要產(chǎn)物分別是反-1,2-二苯乙烯，-甲基苯乙烯，肉桂酸甲酯。由此可以發(fā)現(xiàn)，苯基主要取代烯烴化合物原取代基的位，而且以反式產(chǎn)物為主，以避免較大的空間位阻。1972年，Heck等人以芳基鹵、芐基鹵和苯乙烯基鹵等對烯鍵上的氫進(jìn)行取代，該反應(yīng)使用有一定空間位阻的胺吸收生成的

3、鹵化氫，并且不需要高壓體系，而是直接常壓下100 C回流（Mizoroki報道的反應(yīng)溫度是120 C），而且不需要添加溶劑（Heck曾使用1-甲基-2吡咯烷酮作溶劑，但效果并不明顯），催化劑使用乙酸鈀3。Heck本人之前曾用有機(jī)汞、錫和鉛等對烯烴進(jìn)行芳基化和烷基化，Heck指出該種方法存在兩個不足之處：首先，制備有機(jī)汞、錫和鉛等化合物并不方便；其次，反應(yīng)中鹽形成的渾濁懸浮液難以處置，尤其是反應(yīng)在鈀催化下進(jìn)行的時候。新發(fā)展的方法很好地解決了這兩個問題。Heck使用的催化劑鈀最初是二價態(tài)，但反應(yīng)中鈀會被還原，與特定的鹵代烴形成鹵代有機(jī)鈀（此時鈀為二價態(tài)）。此時若體系中有烯烴，則鹵代有機(jī)鈀會先與烯烴

4、加成，再消去鹵代氫化鈀，最終實現(xiàn)對烯烴的取代。鹵代氫化鈀會脫去HX，繼續(xù)參與循環(huán)。機(jī)理圖如下：Scheme 2雖然Mizoroki認(rèn)為Pd的催化效果與PdCl2無異，但是Heck指出，將Pd分散在碳上作催化劑，其活性不如乙酸鈀，不僅反應(yīng)時間長，而且產(chǎn)率也較低。研究發(fā)現(xiàn)，碘代物的反應(yīng)速率最快，而溴、氯代芳烴的反應(yīng)效果不佳。比如，溴苯可以參與反應(yīng)，但反應(yīng)速率在150 C依然很慢。芐氯、-溴苯乙烯活性不如碘代芳烴，但延長反應(yīng)時間可以得到不錯的產(chǎn)率。當(dāng)烯烴的雙鍵與亞甲基相鄰時，產(chǎn)率比較低。與有機(jī)汞反應(yīng)相比，Heck反應(yīng)有一定的優(yōu)勢，尤其是在制備大量材料方面。但是，Heck反應(yīng)也存在一些不足。比如，順-

5、1-苯基-丙烯及反-1-苯基-丙烯的苯基化并未出現(xiàn)很好的立體選擇性。此外，反應(yīng)過程中有可能出現(xiàn)異構(gòu)化，比如碳碳雙鍵會發(fā)生遷移。碳碳雙鍵的遷移應(yīng)該是反應(yīng)所導(dǎo)致的，其過程可能是鹵代氫化鈀與烯烴生成復(fù)合物，因為在反應(yīng)條件下烯烴本身并不會發(fā)生異構(gòu)化。而且溫度越高，反應(yīng)中雙鍵的遷移現(xiàn)象越嚴(yán)重。芐氯與丙烯酸甲酯反應(yīng)，生成的主要產(chǎn)物發(fā)生過重排，如圖所示。Scheme 3但是芐基乙酸汞與丙烯酸甲酯在室溫下反應(yīng)則只生成反-4-苯基-2-丙烯酸甲酯。其他的缺陷包括不能使用對堿敏感的烯烴比如丙烯醛，以及無法實現(xiàn)甲基化等。2 Heck反應(yīng)催化劑對于Heck反應(yīng)，最初的催化劑用的是Pd鹽，比如氯化鈀、乙酸鈀等。后來又出

6、現(xiàn)了非Pd催化劑，比如銅、鐵、鎳等催化劑。以下將分別介紹這兩大類催化劑。2.1 Pd催化劑Pd催化劑能有效催化Heck反應(yīng)，但它們難以從反應(yīng)體系中分離和回收再利用，而且在反應(yīng)過程中易生成鈀黑，不但使催化劑的活性降低，而且會污染反應(yīng)產(chǎn)物。所謂負(fù)載型Pd催化劑，是指將貴金屬Pd負(fù)載于無機(jī)或有機(jī)材料上，不僅可以保持其催化活性，還有利于反應(yīng)后的分離和回收，此外，負(fù)載材料的空間效應(yīng)還能影響產(chǎn)物的構(gòu)型。Seckin等研制了以聚酰亞胺作載體的催化劑，并測試了其在苯乙烯與鹵代芳烴反應(yīng)中的催化效果。結(jié)果表明，該催化劑與苯基膦類催化劑相比，價格低廉，反應(yīng)速率高，在空氣中穩(wěn)定，能大規(guī)模應(yīng)用4。Datta等對油溶性聚

7、-4甲基苯乙烯極性溴化、膦化，該聚合物與Pd配位后能高效催化Heck反應(yīng)，并且由于膦含富電子基團(tuán)，該配合物在空氣中很穩(wěn)定。該催化劑可以用納米濾膜過濾，但由于Heck反應(yīng)用的是極性疏質(zhì)子溶劑，會對濾膜造成破壞，因而限制了該方法的應(yīng)用5。Bigi等人研制了能有效催化Heck反應(yīng)的Pd/SiO2催化體系。乙酸鈀與SiO2、硫脲形成的衍生物作用，形成的催化劑并不穩(wěn)定。經(jīng)過煅燒，該催化劑變得穩(wěn)定，但其活性嚴(yán)重依賴于煅燒溫度。研究發(fā)現(xiàn)，這種依賴性應(yīng)該是負(fù)載材料的表面結(jié)構(gòu)所引起的6。Dahan等人在聚苯乙烯與膦鈀復(fù)合物之間加了一層樹枝狀的結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)，樹枝層數(shù)越多，空間越大，催化效果也越好。對于某些反應(yīng)，

8、該催化劑甚至能將產(chǎn)率提高的100%7。Figure 12.2 非Pd催化劑Pd是最早發(fā)展起來的Heck催化劑，但隨著研究的深入，不少研究人員開始探索非鈀催化體系，比如Fe、Cu、Co等等，其中不少催化體系顯示了不錯的催化效果和選擇性。以下將進(jìn)行簡要介紹。Loska等人發(fā)展了基于FeCl2的催化體系，該體系以叔丁醇鉀作堿，以DMSO作溶劑。其特點在于：一，對碘代芳烴或雜芳烴與苯乙烯的催化具有立體選擇性，主要產(chǎn)物是E型烯烴；二，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溫度僅為60 C。當(dāng)加入脯氨酸或吡啶羧酸作為配體時，反應(yīng)可收得最好產(chǎn)率。但溴代芳烴或溴代吡啶與苯乙烯反應(yīng)的產(chǎn)率比較低8。Wang等人利用FeCl36H2O

9、作催化劑，2，2-二氨基-6,6-二甲基聯(lián)苯作配體，NaHCO3作堿，在DMF和水的混合溶劑中催化碘代芳烴與丙烯酸甲酯的反應(yīng)，效果良好。研究發(fā)現(xiàn)，適量的水有助于獲得高產(chǎn)率9。Iyer等人于1997年首次報道了亞銅鹽對鹵代芳烴或鹵代烯烴的烯基化的催化作用。在該催化體系下，碳酸鉀作堿，N-甲基吡咯烷酮作溶劑，產(chǎn)率最高能達(dá)到85%，但缺點也很明顯：一，反應(yīng)溫度太高，達(dá)到150 C；二，反應(yīng)時間太長，最高達(dá)到51 h，最短也有18 h；三，需要氬氣保護(hù)10。2000年，Iyer等人利用Cu/Al2O3催化Heck反應(yīng)，基本沿用了之前的堿及溶劑。所使用的烯烴包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯和苯乙烯，碘代芳

10、烴分別是對甲氧基碘苯、對氯碘苯和對硝基碘苯，但隨著苯上取代基團(tuán)吸電子效應(yīng)的增強(qiáng)，產(chǎn)率并未出現(xiàn)規(guī)律性的升高。而且，對硝基碘苯與甲基丙烯酸乙酯的反應(yīng)使用的堿是三丁基胺，最終對硝基苯基取代了甲基氫，而非烯基氫11。Li等人利用CuI/Dabco（Dabco作配體）對Heck反應(yīng)進(jìn)行催化，取得了不錯的效果。該催化體系以碳酸鉀作堿，乙醇作溶劑，反應(yīng)溫度控制在80 C。研究人員首先使用對甲基碘苯和丙烯酸叔丁酯作嘗試。在不加Dabco時，產(chǎn)率從91%降到11%，說明Dabco對反應(yīng)有明顯的促進(jìn)效果；但Dabco從0.2當(dāng)量增加到0.4當(dāng)量時，產(chǎn)率略有降低，故研究人員將Dabco的最佳量確定為0.2個當(dāng)量。將

11、溫度從80 C降到50 C，產(chǎn)率降到79%，說明溫度太低對反應(yīng)不利。將CuI的量從0.1個當(dāng)量分別降低到0.05個當(dāng)量和0.01個當(dāng)量，產(chǎn)率分別降到86%和75%，說明CuI太少對反應(yīng)不利。研究人員又測試了其他碘代芳烴與烯烴的反應(yīng)，均取得了不錯的產(chǎn)率。但催化劑對溴代芳烴的催化效率不高，-溴代苯乙烯與丙烯酸正丁酯標(biāo)準(zhǔn)條件下的產(chǎn)率只有52%，將CuI的量提高到一當(dāng)量可以提升產(chǎn)率至88%。對甲氧基溴苯與丙烯酸叔丁酯的產(chǎn)率甚至只有5%12。Iyer報道了CoCl(PPh3)3對碘代芳烴與苯乙烯或丙烯酸甲酯的催化活性。該催化體系溫度在110 C，以碳酸鉀作堿，反應(yīng)24 h一般能取得不錯的產(chǎn)率，但催化劑對

12、鄰氯碘苯、鄰甲基碘苯無效13。Kellar利用均相鎳催化劑NiCl2H2O/PPh3催化溴代聯(lián)苯與丙烯酸乙酯的反應(yīng)。反應(yīng)需要在較高溫度（160 C）下進(jìn)行，并且在酰胺類溶劑（如NMP、DMI等）中產(chǎn)率和選擇性明顯好于在乙腈和甲苯中的情況14。Scheme 4此外，Pt、Rh、Ir等非Pd類催化劑也被用于催化Heck反應(yīng)。3 Heck羰基化Heck羰基化一般使用鈀類催化劑，反應(yīng)溫度在100 C左右，通常使用鹵代芳烴與CO進(jìn)行反應(yīng)。Valentine在2到3個大氣壓下成功實現(xiàn)了鹵代芳烴的羧基化，但反應(yīng)溶劑需嚴(yán)格處理15。Bumagin報道的Heck羧基化方法可在常溫常壓下進(jìn)行，催化體系不需要膦配體

13、，產(chǎn)率很高16。蔡明中等人用PEG作相轉(zhuǎn)移催化劑，在常壓下實現(xiàn)鹵代芳烴的羧基化。研究發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，PEG的分子量、用量越大，催化活性越好。但PEG的量如果過多，反應(yīng)在進(jìn)行到一定程度時會出現(xiàn)凝膠現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)率降低17。4 總結(jié)Heck反應(yīng)作為實現(xiàn)鹵代芳烴與烯烴偶聯(lián)的重要方法，在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用。Pd催化劑是最早發(fā)展起來的催化劑，雖然效果好，但價格昂貴，而且難以分離。非Pd催化劑發(fā)展得很快，往往能取得不錯的產(chǎn)率，但一般反應(yīng)時間過長?？梢灶A(yù)見，未來Heck反應(yīng)催化劑會繼續(xù)朝著高效、廉價的方向繼續(xù)發(fā)展。Heck羧基化則為合成芳香羧酸提供了一種全新的方法。參考文獻(xiàn)1 Fujiwara,

14、Y.; Noritani, I.; Danno, S.; Asano, R.; Teranishi, S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 (25), 7166.2 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.3 Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 14, 2320.4 Seckin, T.; Koytepe, T.; Demir, S.; Ozdemir, I.; Cetinkaya, B. J. Inorg. Org

15、anomet. Polym. 2003, 13, 223.5 Datta, A.; Ebert, K.; Plenio, H. Organometallics 2003, 22, 4685.6 Bigi, F.; Coluccia, S.; Maggi, R.; Martra, G.; Mazzacani, A.; Sartori, G. Res. Chem. Intermed. 2003, 29, 285.7 Dahan, A.; Portnoy, M. Org. Lett. 2003, 1197.8 Loska, R.; Volla, C. M. R.; Vogel, P. Adv. Sy

16、nth. Catal. 2008, 350, 2859.9 Wang, X. R.; Chen, F. Journal of Chemical Research. 2010, 34, 714.10 Iyer, S.; Ramesh, C.; Sarkar, A.; Wadgaonkar, P. P. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8113.11 Iyer, S.; Thakur, V. V. J. Mol. Catal. A: Chem. 2000, 157, 275.12 Li, J.-H.; Wang, D.-P.; Xie, Y.-X. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4941.13 Iyer, S. J. Organomet. Chem. 1995, 490, c27.14 Kelkar, A. A. Catal. Lett. 1994, 29, 69.15 Va