中藥新藥臨床研究有效性的評(píng)價(jià)

1、中藥新藥臨床研究有效性的評(píng)價(jià)關(guān)鍵詞：中藥新藥臨床研究有效評(píng)價(jià)點(diǎn)擊次數(shù)： 發(fā)表于：2008-12-03 00:00 來(lái)源： 中國(guó)臨床試驗(yàn)與研究網(wǎng)中藥新藥臨床研究有效性的評(píng)價(jià)安紅梅 季光 (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院)摘要：中藥新藥臨床研究的復(fù)雜性要求有一個(gè)客觀的評(píng)價(jià)過(guò)程，以確認(rèn)整個(gè)研究方案設(shè)計(jì)與實(shí)施過(guò)程的規(guī)范與質(zhì)量，從而判斷研究結(jié)果的科學(xué)性。在此過(guò)程中要重視中醫(yī)藥特色，體現(xiàn)中醫(yī)藥各學(xué)科差異，同時(shí)結(jié)合臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及相關(guān)交叉學(xué)科的方法來(lái)進(jìn)一步提高現(xiàn)有的研究、評(píng)價(jià)水平。關(guān)鍵詞：中藥新藥 臨床研究 有效性評(píng)價(jià)1 中藥新藥臨床研究的特點(diǎn) 中藥新藥的臨床研究與中醫(yī)藥學(xué)自身發(fā)展和特點(diǎn)是分不開(kāi)的，中醫(yī)

2、臨床實(shí)踐經(jīng)歷了臨床個(gè)案總結(jié)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、臨床回顧總結(jié)、臨床對(duì)照試驗(yàn)、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等發(fā)展過(guò)程，但由于中醫(yī)臨床研究起步較晚，中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究遲滯不前，其臨床研究整體水平是不高的。雖然近年研究促進(jìn)了中醫(yī)辨證論治的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的發(fā)展，但涉及中醫(yī)證侯療效的客觀評(píng)價(jià)方法沒(méi)有全面建立，以及辨證論治、中藥組方的靈活性及其組方內(nèi)在組分相互作用的復(fù)雜性以及因制劑工藝不同而發(fā)生的作用變化等，使中醫(yī)藥臨床研究的復(fù)雜性增加。加之中藥新藥臨床研究要求相對(duì)穩(wěn)定，其一個(gè)固定不變的方藥，很難切中臨床多種多樣、千變?nèi)f化的病證。中藥治療疾病不僅有量效關(guān)系，更注重證效關(guān)系，根據(jù)不同的兼證而加減，從某種程度上來(lái)講，這些都增

3、大了中藥臨床試驗(yàn)有效性研究、評(píng)價(jià)的難度。 但臨床療效總歸是衡量新藥的金指標(biāo)。根據(jù)中藥新藥臨床研究?jī)?nèi)容，其有效性的評(píng)價(jià)主要包括兩個(gè)方面：藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果是否真實(shí)可靠，是否確有療效，其療效的特色之處；產(chǎn)生此療效臨床試驗(yàn)方案、試驗(yàn)過(guò)程的各個(gè)方面是否科學(xué)、規(guī)范，以及此療效評(píng)價(jià)的方法是否科學(xué)合理，此試驗(yàn)對(duì)某一學(xué)科臨床試驗(yàn)的規(guī)范和發(fā)展是否起到借鑒作用等。因而其研究和評(píng)價(jià)是相互關(guān)聯(lián)的，貫穿在新藥臨床研究的每一個(gè)步驟中。2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)前的綜合評(píng)價(jià) 中藥新藥研究選題來(lái)源一般是經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)院中藥制劑或長(zhǎng)期的科學(xué)實(shí)驗(yàn)方。其治療所起左右因處方不同而異，對(duì)新藥處方進(jìn)行評(píng)價(jià)，以傳統(tǒng)的理論及用藥原則為標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)突出中醫(yī)藥特色

4、，以發(fā)展創(chuàng)新為標(biāo)準(zhǔn)，抑制“同類方”及低水平重復(fù)，在理論標(biāo)準(zhǔn)(理法方藥、君臣佐使、傳統(tǒng)理論的發(fā)展等)的基礎(chǔ)上結(jié)合既往的科學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究等大量實(shí)踐(如組方治則體現(xiàn)最新學(xué)術(shù)水平，在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理用藥原則等)兩者相結(jié)合，確證安全、有效，才是科學(xué)的、合理的處方。在此基礎(chǔ)上找出處方優(yōu)勢(shì)點(diǎn)(最佳適應(yīng)證型)，整個(gè)研究重點(diǎn)應(yīng)該按照此證型來(lái)開(kāi)展。 確定處方評(píng)價(jià)后，應(yīng)注重其按中藥新藥臨床前研究技術(shù)要求所進(jìn)行的臨床前研究結(jié)果或存在的問(wèn)題，如療效、作用特點(diǎn)、毒性等，注重臨床與臨床前研究的關(guān)聯(lián)性。使新藥進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)時(shí)，根據(jù)這些問(wèn)題，不斷調(diào)整研究過(guò)程，使

5、其研究更趨完善。3臨床試驗(yàn)方案的客觀評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的多個(gè)環(huán)節(jié)均可影響研究結(jié)果，其設(shè)計(jì)需要多學(xué)科人員參與，體現(xiàn)中醫(yī)特色，但一定要有可行性，其評(píng)價(jià)的一般原則31 設(shè)計(jì)的一般原則 試驗(yàn)方法的選擇一般均遵循隨機(jī)、對(duì)照、盲法、重復(fù)等基本原則。隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)方法是目前評(píng)價(jià)藥物有效性論證強(qiáng)度最強(qiáng)的試驗(yàn)方法。 首先要保證采用真正的隨機(jī)方法將受試對(duì)象分配到試驗(yàn)組和受試組(可通過(guò)隨機(jī)化方法的描述及試驗(yàn)組與照組治療前基線比較的結(jié)果進(jìn)行判斷)以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。研究多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化方案設(shè)計(jì)(試驗(yàn)中心隨機(jī)編碼、試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼、處理組的隨機(jī)分配及試驗(yàn)藥物包裝表等的設(shè)計(jì))目前一般均由專業(yè)

6、的統(tǒng)計(jì)研究人員介入，其操作為首先設(shè)定隨機(jī)化參數(shù)，以及對(duì)試驗(yàn)中心、試驗(yàn)病例和處理組的隨機(jī)化規(guī)定，根據(jù)此編制SAS隨機(jī)化程序，規(guī)范性強(qiáng)。 臨床試驗(yàn)中常用的對(duì)照方法是陽(yáng)性對(duì)照或?qū)嶒?yàn)對(duì)照，慎重選擇陽(yáng)性對(duì)照藥物，遵守“同類”、“公認(rèn)有效”的原則優(yōu)選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的同類病證的治療藥物。在某種情況下也可采用自身對(duì)照，如療程較長(zhǎng)，療效確定的某些抗腫瘤藥物的治療性臨床試驗(yàn)，采用自身對(duì)照的方法得出的研究結(jié)論也應(yīng)是可靠的。安慰劑對(duì)照的目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚，使用安慰劑對(duì)照要特別謹(jǐn)慎，必須符合倫理道德要求，其臨床應(yīng)用的可行性。有些疾病中西藥合用治療，不僅改善臨床癥狀快，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)也較單純用西藥或單純用

7、中藥恢復(fù)快，大大縮短了病程，并起到了中西醫(yī)互補(bǔ)的作用，例如中西藥結(jié)合治療糖尿病，血糖能很好的控制、中藥活血化瘀能防治糖尿病慢性并發(fā)病的發(fā)生與發(fā)展，達(dá)到標(biāo)本兼治的作用等，這類新藥臨床研究應(yīng)該采用復(fù)合對(duì)照。盲法的實(shí)施可根據(jù)實(shí)際情況采用單盲、雙盲等。實(shí)施盲法的目的是為了避免由于研究者、受試者、資料分析人員的主觀因素對(duì)試驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)量與評(píng)價(jià)的影響，從而有效地控制臨床試驗(yàn)中的觀察性偏倚，在臨床試驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)中起十分重要的作用。32突出中醫(yī)藥特色 中藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在處方評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，確定合理的適應(yīng)證侯，充分體現(xiàn)中醫(yī)理、法、方、藥辨證論治的原則。臨床試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)的確立應(yīng)建立病

8、(包括西醫(yī)病名)證結(jié)合的基礎(chǔ)上，有時(shí)為適應(yīng)中醫(yī)證侯動(dòng)態(tài)的復(fù)雜的變化過(guò)程，根據(jù)中醫(yī)各學(xué)科的差異，有采用一個(gè)主證侯為主兼夾一個(gè)常見(jiàn)的證侯，以增強(qiáng)試驗(yàn)方案的可行性，使藥物的有效性得到客觀、真實(shí)的評(píng)價(jià)；其次，中醫(yī)證侯納入的研究對(duì)象，必須具有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)、并有足夠的樣本量(觀察病例，包括中醫(yī)的辨證分型等分層樣本量)，保證研究結(jié)論具有可重復(fù)性。 治療措施的控制，如試驗(yàn)藥物及對(duì)照藥物，在試驗(yàn)全過(guò)程中保持標(biāo)準(zhǔn)化并具有穩(wěn)定性，提高臨床試驗(yàn)的依從性等。 療效指標(biāo)的選擇應(yīng)多采用客觀性較強(qiáng)的定量和定性指標(biāo)，所選指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系，并能確切反映藥物治療效果?？筛鶕?jù)不同的研究目標(biāo)選用病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率、生存

9、質(zhì)量等。還應(yīng)有中醫(yī)證候療效指標(biāo)，根據(jù)需要還可設(shè)工作能力、預(yù)后效應(yīng)及重大事件發(fā)生率等指標(biāo)，力圖反應(yīng)新藥的綜合效果。 臨床試驗(yàn)的有效性最終通過(guò)療效判定標(biāo)準(zhǔn)得以體現(xiàn)，因此應(yīng)有明確、統(tǒng)一、客觀的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，且必須是目前公認(rèn)的、權(quán)威的以及具有綜合性的，包括中醫(yī)證侯的療效標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和疾病譜的變化，借鑒國(guó)際療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中醫(yī)臨床研究的特點(diǎn)，建立對(duì)中醫(yī)疾病、證候的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(包括符合中醫(yī)特點(diǎn)的生存質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，如病死率、生活自理能力、生命質(zhì)量、七情變化等)提高研究結(jié)果的科學(xué)性和可信性。33 明確每期研究目的，突出各期的特點(diǎn) 按現(xiàn)行的新藥審批辦法要求，不同處方來(lái)源及制劑工藝不同的藥物

10、由于其開(kāi)發(fā)研究的基礎(chǔ)不同，因此技術(shù)要求也不同，如傳統(tǒng)復(fù)方制劑、現(xiàn)代復(fù)方制劑、天然藥物復(fù)方制劑等。注冊(cè)分類不同的藥物分別按照臨床研究的分期要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 I期臨床試驗(yàn)為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)，中藥新藥目前主要是對(duì)于新藥的耐受程度觀察，為制定給藥方案提供劑量和安全性依據(jù)。 II期臨床試驗(yàn)為初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，目前重視了II期臨床試驗(yàn)的探索性研究特點(diǎn)，嚴(yán)格按照中藥新藥臨床研究技術(shù)要求的各項(xiàng)規(guī)定，認(rèn)真分析和總結(jié)前期研究資料，通過(guò)規(guī)范的臨床設(shè)計(jì)，進(jìn)一步明確新藥的適應(yīng)癥范圍和用藥劑量，對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)和處置措施做出評(píng)估。其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)要求嚴(yán)格，尤其是含有有毒藥物。

11、 III期為治療作用確證的階段。這更符合新藥研究的實(shí)際情況，并且在中藥的研究中有著重要的意義。由于III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案是在II期臨床結(jié)果的基礎(chǔ)上確定的，且有著更多的臨床病例數(shù)要求，在嚴(yán)格遵循適應(yīng)癥范圍的基礎(chǔ)上，對(duì)受試人群可有一定程度的擴(kuò)大(年齡、肝腎功能輕度異常者等)，以克服II、III期研究常見(jiàn)觀察期相應(yīng)較短、用藥條件控制較嚴(yán)、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄、不具備在特殊患者人群(如老年、兒童、有心、肝腎功能異常、妊娠、精神異常、造血系統(tǒng)異常的患者)中使用的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)等的不足，以更全面的研究結(jié)果來(lái)確定一個(gè)新藥在實(shí)際臨床上的最佳適應(yīng)范圍、最佳劑量、最佳療程等。 IV期臨床試驗(yàn)，可以在普通或

12、特殊人群中使用，在年齡、不同程度病情患者、不同療程、改進(jìn)劑量等方面廣泛考察療效(以往未被納入臨床試驗(yàn)的觀察指標(biāo)也可納入)和不良反應(yīng)，治療和安全性、利益和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)價(jià)值更大。4試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性、質(zhì)量控制評(píng)價(jià) 任何一個(gè)新藥在進(jìn)行各項(xiàng)研究時(shí)，質(zhì)量保證部門(mén)都要隨時(shí)抽查研究進(jìn)展，檢查各項(xiàng)研究結(jié)果，督促其真實(shí)、規(guī)范，使整個(gè)新藥研究納入系統(tǒng)化管理。而我國(guó)缺少質(zhì)量保證部門(mén)的情況下，必須在研究機(jī)構(gòu)制定規(guī)章制度、成立質(zhì)量控制小組，其相關(guān)人員可由所進(jìn)行的試驗(yàn)無(wú)關(guān)的專業(yè)人員、一般人員組成。 專業(yè)人員進(jìn)行質(zhì)量控制，負(fù)責(zé)按照操作規(guī)程培訓(xùn)研究人員，減少研究過(guò)程中“人為”的因素(保證整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程的真實(shí)性)，使試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)一致

13、。其監(jiān)控的內(nèi)容可以為：所確定的受試對(duì)象是否為該藥物的適應(yīng)證侯，即是否方證相符，所研究的對(duì)象是否具有一定的代表性(受試對(duì)象的同質(zhì)性及足夠的樣本量)；受試對(duì)象、研究人員及其他研究參與者是否在研究過(guò)程中實(shí)行盲法；是否采用真正隨機(jī)方法將受試對(duì)象分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組；除進(jìn)行研究的治療手段不同外，其它的治療是否一致；病人的隨訪率是否理想，是否有效地控制偏倚，是否無(wú)偏倚的觀察和判斷結(jié)果；患者依從性，數(shù)據(jù)收集和處理的方法是否恰當(dāng)，是否如實(shí)描述了所有重要的治療結(jié)果等。 一般人員進(jìn)行規(guī)范性檢查，檢查患者人組順序是否與所服藥物編號(hào)一致，檢查發(fā)藥記錄和實(shí)際服藥情況等(試驗(yàn)中常常犯讓受試者自己掌握和使用藥物，甚至把一個(gè)

14、療程的藥品發(fā)給受試者的錯(cuò)誤，因多數(shù)不是住院病例，不能確定其能否遵照試驗(yàn)方案要求用藥)，定期檢查CRF表填寫(xiě)完整性及及時(shí)性，化驗(yàn)室所出據(jù)化驗(yàn)指標(biāo)原始數(shù)據(jù)與原始病例(住院、門(mén)診病例)及CRF表格所填內(nèi)容的一致性等。5多學(xué)科結(jié)合評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果 為了提高臨床試驗(yàn)結(jié)論真實(shí)性和可靠性，完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，并用科學(xué)、合理的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，依據(jù)試驗(yàn)假說(shuō)、研究的設(shè)計(jì)、資料類型、選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在此基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)論進(jìn)行推導(dǎo)分析。統(tǒng)計(jì)推斷和結(jié)論的推導(dǎo)，必須同時(shí)考慮臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，必須以納入研究的全部受試對(duì)象為依據(jù)。 有效性最終評(píng)價(jià)時(shí)需要各方面的人才參與(，臨床、藥學(xué)、藥效學(xué)、統(tǒng)計(jì)研究人員等)，因每個(gè)新藥都有其特點(diǎn)及適應(yīng)癥范圍，作用于不同系統(tǒng)，這就要求研究評(píng)價(jià)者具備多學(xué)科的知識(shí)，掌握多種試驗(yàn)方法，從多角度評(píng)價(jià)新藥有效性和作用特色。通過(guò)最終的評(píng)價(jià)，對(duì)該新藥的作用大小、臨床實(shí)踐中的實(shí)用性、試驗(yàn)結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)氐娜巳?、種族差異是否影響試驗(yàn)結(jié)果等作出肯定答復(fù)。 對(duì)藥物的有效性作出客觀評(píng)價(jià)同時(shí)，也可采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)各試驗(yàn)單位的臨床總結(jié)報(bào)告做全面、系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)估，進(jìn)行定性分析，符合條件的報(bào)告進(jìn)行定量的Meta分析，最終對(duì)研究質(zhì)量的總體水平作出評(píng)估，為下一次試驗(yàn)做好