塞來昔布作用機理

1、塞來昔布（西樂葆)作用機理,疼痛(pain)是一種復雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一 會引起精神、情緒、心血管、呼吸系統(tǒng)等一系列反應(yīng),非甾類抗炎藥（NSAIDs）是目前世界上應(yīng)用最廣泛的 藥物之一，在治療急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉癥狀方面取得了極大成功。,非甾類抗炎藥（NSAIDs）,但這類藥物存在潛在的危險嚴重的胃腸道不良反應(yīng) 和心血管疾病等風險顯著增加，這種危險對部分患者來說可能是致命的。,NSAIDs的作用機制,塞來昔布：COX-2選擇性抑制劑,塞來昔布為一種新型選擇性環(huán)氧化酶-2 （COX-2）抑制劑， 可有效治療急性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)與關(guān)節(jié)炎。,塞來昔布作用機理,花生四烯酸,

2、塞來昔布,COX-2（-）,前列腺素（-）,緩解關(guān)節(jié)炎（+）,緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎（+）,保護胃十二指腸潰瘍（-）,臨床研究舉例一,塞來昔布(西樂葆)對比萘普生治療髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性,臨床研究舉例,Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip,塞來昔布(西樂葆)對比萘普生治療髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效與安全性,The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 47

3、9,研究背景,在美國老年人群中， 骨關(guān)節(jié)炎所致的下肢殘疾比其他疾病更為常見。 在這些患者中骨關(guān)節(jié)炎所引發(fā) 的疼痛是導致患者功能喪失的主要原因。 目前，ACR指南推薦對乙酰氨基酚用于治療輕、中度疼痛 和傳統(tǒng)NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑治療中、度重度疼痛。,研究目的,本研究旨在比較塞來昔布，萘普生與 安慰劑用于髖關(guān)節(jié)炎治療的療效與安全性。,塞來昔布 選擇性COX-2抑制劑,萘普生 傳統(tǒng)NSAIDs,VS,研究設(shè)計,1061例髖關(guān)節(jié)炎的患者,研究對象：,多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究,研究方法：,研究設(shè)計,西樂葆100mg/d, 西樂葆200mg/d, 西樂葆400mg/d 萘普生1000

4、mg/d 安慰劑,研究分組：,評估應(yīng)用研究藥物治療2、6、12周后對比基線(停 止之前服用的NSAIDs或應(yīng)用的其他治療方法后2-4天)的療效。,各組病人治療前基線（基本病情）無顯著性差異,研究結(jié)果-1,基于病人與醫(yī)生的整體評估，及VAS疼痛分級，與安慰劑組相比，塞來昔布所有劑量組與萘普生組在3個評估時間點均可改善患者骨關(guān)節(jié)炎癥狀。,研究結(jié)果-2,塞來昔布組療效呈劑量依賴性。塞來昔布200mg/d和 400mg/d組在疼痛緩解與功能改善方面與萘普生療效相當。,研究結(jié)果-3,基于對骨關(guān)節(jié)炎的治療作用，與安慰劑組相比，塞來昔布200mg/d和 400mg/d組與萘普生組作用相當。,與安慰劑組相比，

5、塞來昔布所有劑量組與萘普生組在所有的評估時間點均可顯著緩解疼痛。,與安慰劑組相比，塞來昔布200mg/d和400mg/d組與萘普生組能較好改善關(guān)節(jié)僵直癥狀。,此次大型、隨機雙盲、安慰劑對照研究表明COX-2特異性抑制劑 西樂葆用于髖骨關(guān)節(jié)炎具有安全的臨床療效。,西樂葆200mg/d與標準劑量的 非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當。,此項研究結(jié)果與西樂葆用于膝關(guān)節(jié)炎的作用相類似。,結(jié)論,西樂葆（200mg/d）與標準劑量（1000 mg/d）的非選擇性NSAIDs萘普生用于髖骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛療效相當。,塞來昔布不影響健康受試者中阿司匹林的抗血小板作用,臨床研究舉例二,阿司匹林：

6、非甾類抗炎藥,阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預防暫時性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、手術(shù)后的血栓形成等。,塞來昔布與心血管疾病,特異性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑的應(yīng)用，有可能增加患冠狀動脈疾病病人發(fā)病的危險。,Circulation 2001;104:820-825,塞來昔布與阿司匹林抗血小板作用,阿司匹林對心血管疾病具有預防作用，現(xiàn)有研究表明塞來昔布的使用可能增加心血管疾病發(fā)病的危險，那么，塞來昔布對阿司匹林作用會有怎樣的影響呢？,臨床研究舉例,Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin

7、in Healthy Volunteers,塞來昔布不影響健康受試者中 阿司匹林的抗血小板作用,J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030,研究目的,研究塞來昔布對阿司匹林 抗血小板作用的影響,研究設(shè)計,研究對象：,16名年齡在18-48歲的健康志愿者,研究類型：,隨機、雙盲、對照實驗,研究設(shè)計,塞來昔布組 (n=8) ： 受試者接受塞來昔布(400mg/d) 治療4天。第5天，同時接受阿司匹林325mg，塞來昔布200mg治療。 對照組(n=8) ：受試者接受安慰劑治療4天。第5天，同時接受阿司匹林325mg，安慰劑治療。,研究分組：,研究終點： 在第1次接受塞來昔

8、布或安慰劑及治 療第5天的前2小時和8小時，測量ADP， 膠原蛋白，花生四烯酸含量。,研究設(shè)計,核心結(jié)果-1,兩組受試者一般基礎(chǔ)情況數(shù)據(jù)沒有差別,核心結(jié)果-2,血清中TxB2濃度測定：,塞來昔布組血清中TxB2的抑制率與對照組相比無顯著性差異,核心結(jié)果-3,塞來昔布組ADP導致的PAR與對照組相比無顯著性差異,ADP導致的PAR測定：,核心結(jié)果-4,Collagen導致的PAR測定：,塞來昔布組Collagen導致的PAR與對照組相比無顯著性差異,核心結(jié)果-5,Arachidonic acid導致的PAR測定：,塞來昔布組Arachidonic acid導致的PAR與對照組相比無顯著性差異,結(jié)

9、論,塞來昔布不影響阿司匹林抑制血栓素形成的功能,塞來昔布不影響阿司匹林抗ADP、Collagen、Arachidonic acid導致的PAR的作用,塞來昔布不影響 阿司匹林的抗血小板作用,塞來昔布對比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項隨機試驗,臨床研究舉例三,臨床研究舉例,Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial 塞來昔布對比雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)顷P(guān)

10、節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎病人的影響：一項隨機試驗,研究內(nèi)容,比較塞來昔布與雙氯芬酸聯(lián)用奧美拉唑?qū)ξ改c道的危害性。 并確定一個全面的胃腸道臨床顯著事件端點,研究設(shè)計：類型,隨機、雙盲 臨床研究編號： ClinicalT NCT00141102,研究方法,時間6個月，雙盲，隨機實驗 測試陰性患者：帶幽門螺桿菌與年齡在60歲以上的、或18歲以前患胃十二指腸潰瘍者。,研究方法,將符合標準的患者按1:1隨機分成2組 。 一組服用塞來昔布，每天2次，一次200mg； 一組服用雙氯芬酸，每天2次，一次75mg，外加奧美拉唑20mg，一天一次 由一個獨立委員會確定一個有臨床意義的胃腸道危害的上限

11、和下限,患者基本情況分布表,實驗進程圖,結(jié)論,在塞來考昔組中0.9%的患者在6個月的研究時間達到了主要的端點（95% CI 0513） 在雙氯芬酸+奧美拉唑組38%（29-34）的患者在6個月的研究時間達到了主要的端點（差異性 29%，20-38%；p0.0001 塞來考昔更優(yōu)，危險比為4.3（26 -7 0）,結(jié)論,塞來考昔組比雙氯芬酸+奧美拉唑組haemoglobin的下降病例明顯少（15vs77） 50個患者的haemoglobin濃度低于115g/L（這個濃度時主要的定義貧血癥的標準）。塞來考昔組出現(xiàn)5例（10%），雙氯芬酸+奧美拉唑組出現(xiàn)45例子（90%）。,塞來考昔組不良反應(yīng)明顯小

12、于雙氯芬酸+奧美拉唑組,給藥180天治療拐點，治療率會有明顯提高,不良反應(yīng)狀況，塞來考昔組明顯小于雙氯芬酸+奧美拉唑組,討論,在不使用抗血小板藥和抗凝血藥的人群中，雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來考昔組相比，臨床顯著胃腸疾病的發(fā)病率要高四倍。 血紅蛋白下降相關(guān)的胃十二指腸潰瘍的發(fā)生率，雙氯芬酸和奧美拉唑組顯著高于塞來考昔組。,對于無確切胃腸道損傷的病人，在雙氯芬酸和奧美拉唑組與塞來考昔組相比，血紅蛋白的下降率會高出五倍。 用非選擇NSAIDs和PPI的共治療要比獨用COX-2選擇的NSAID更耐藥,本研究價值,直接嚴格的比較了兩項相關(guān)方法，以減少與NSAID相關(guān)的胃腸危險 使用了一種廣泛地復合端點，

13、以覆蓋與臨床上相關(guān)的胃腸檢測的很多面，包括從由于血紅蛋白下降而停止治療到由于并發(fā)癥而入院 發(fā)現(xiàn)將影響臨床應(yīng)用，因為這表明與NSAID使用相關(guān)的血紅蛋白降低在臨床上的重要性，即使病人沒有表現(xiàn)出明顯的臨床疾病,研究缺陷一,不包括病人使用阿司匹林的情況。盡管這個標準排除了阿司匹林對胃腸粘膜的影響，但是我們的結(jié)果不能推測病人服用阿司匹林后的心血管危險，建議病人選擇治療方法。,研究缺陷二,有關(guān)推測的胃腸道隱血的判定結(jié)果，是個排除診斷而非直接證實的。因此，不能確切的說出血點就是胃腸道。但是，因為使用了推測判定，所以相信有關(guān)胃腸道隱血的推測的錯分需要平等的分配給兩組。當排除了只比較原始端點的另外組分的缺陷，治療組的顯著差異仍然有，而且利于塞來考昔（p=0.0035）,研究缺陷三,在評估治療組間的心血管結(jié)果的差別上，設(shè)計不嚴謹,研究缺陷四,由于潛