復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)2

1、.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí) 作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組 選自：中華婦產(chǎn)科雜志2016年1月第51卷第1期第3-9頁關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion,rsa）的定義，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)是2次或2 次以上妊娠失敗；英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（royal college of obstetricians and gynaecologists,rcog）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失；而我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次

2、出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近1-4。rsa病因復(fù)雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過程中需要針對性進(jìn)行一系列的篩查，此外，對rsa的部分治療措施尚存在爭議。為滿足臨床工作的需要，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組特別制定rsa診治的專家共識(shí)。 因國內(nèi)相關(guān)研究資料有限，尤其是缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，本專家共識(shí)以美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)及rcog發(fā)布的“rsa診治指南”為基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合我國臨床工作中的經(jīng)驗(yàn)及實(shí)際情況進(jìn)行組織撰寫，旨在為rsa的臨床診治提供參考。本專家共識(shí)中推薦的部分觀點(diǎn)仍為初步認(rèn)識(shí)，尚需更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以驗(yàn)證。病因及篩查 rsa的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖

3、因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。妊娠不同時(shí)期的rsa，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）；晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，根據(jù)具體情況又可分為兩種：一是宮口開大之前或胎膜破裂之前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；二是先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因

4、多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等5。 （一）流行病學(xué)因素 臨床上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%25%1，而其中的80%以上為發(fā)生在妊娠12 周前的早期流產(chǎn)3。發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)的患者約占生育期婦女的5%，而3次或3次以上者約占1%1。rsa的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，研究表明，既往自然流產(chǎn)史是導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%2。此外，孕婦的年齡及肥胖也是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的高危因素1-2。 專家觀點(diǎn)或推薦 應(yīng)詳細(xì)詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)婚育史、既往史、家族史。并依照時(shí)間順序描述既往流產(chǎn)情況，包括發(fā)生流產(chǎn)時(shí)的孕周、有無

5、誘因及特殊伴隨癥狀、流產(chǎn)胚胎有無畸形及是否進(jìn)行過染色體核型分析等并計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)（bmi）。 （二）解剖結(jié)構(gòu)因素 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種子宮先天性畸形、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數(shù)據(jù)顯示，rsa患者中子宮異常發(fā)生率可達(dá)1.8%37.6%6，此外，解剖因素所致的rsa多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)?；仡櫺匝芯匡@示，未經(jīng)治療的子宮畸形婦女再次妊娠時(shí)流產(chǎn)率或早產(chǎn)率將顯著升高。子宮頸機(jī)能不全是導(dǎo)致晚期自然流產(chǎn)的重要原因7-8。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議對所有早期rsa患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進(jìn)行盆腔超聲檢查，明確子宮發(fā)育有無異常、有無子宮肌瘤或子宮腺肌病、是否存在盆腔病變

6、等。對懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進(jìn)一步檢查以明確診斷。 精品. （三）患者的血栓前狀態(tài) 臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。（1）先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：因子和因子（凝血素）基因突變、蛋白s缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與因子和因子（凝血素）基因突變、蛋白s缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)9-12。但因子和因子（凝血素）基因突變在漢族人群中罕見。（2）獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，aps）、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前，血

7、栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學(xué)檢查也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 專家觀點(diǎn)或推薦 目前，常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查凝血酶時(shí)間（tt）、活化部分凝血活酶時(shí)間（aptt）、凝血酶原時(shí)間（pt）、纖維蛋白原及d-二聚體、相關(guān)自身抗體抗心磷脂抗體（aca）、抗2糖蛋白1（2gp1）抗體及狼瘡抗凝物（la）及同型半胱氨酸（hcy）。此外，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可

8、以進(jìn)行蛋白c、蛋白s、因子、抗凝血酶（at-）等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測。 （四）遺傳因素 1. 夫婦染色體異常：有2%5%的rsa夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常2，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見。臨床上染色體平衡易位者的表型正常，但研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且子代更易出現(xiàn)異常13。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細(xì)胞經(jīng)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者14。 2. 胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是rsa最常見的原因。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在偶發(fā)性早期自

9、然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。此外，有報(bào)道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高15。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議對有rsa史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類型，以便推斷其rsa概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如條件允許，建議對其流產(chǎn)物行染色體核型分析。 （五）內(nèi)分泌因素 rcog指南認(rèn)為，多囊卵巢綜合征（pcos）可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然pcos導(dǎo)致rsa的機(jī)制尚不完全明確，但有研究認(rèn)為，此類患者出現(xiàn)rsa可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)16；然而，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)

10、則認(rèn)為，pcos是否導(dǎo)致rsa發(fā)生仍有爭議。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，高催乳素血癥與rsa有關(guān)，通過影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致rsa的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與rsa的發(fā)生有關(guān)。 專家觀點(diǎn)或推薦 常用的檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測催乳素（prl）、fsh、lh、雌激素、雄激素，排卵后第712天檢測孕激素水平。此外，還應(yīng)檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。 精品. （六）感染因素 任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及torch 感染與rsa 的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定

11、存在因果關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確。 專家觀點(diǎn)或推薦 不推薦對rsa患者常規(guī)進(jìn)行torch篩查，對于既往有晚期rsa病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關(guān)指標(biāo)。 （七）免疫因素 近年來，生殖免疫研究表明，rsa的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型rsa及同種免疫型rsa兩種。 1. 自身免疫型rsa包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗dna抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。 2. 同種免疫型rsa包括：（1）固

12、有免疫紊亂：包括自然殺傷（nk）細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、t、b淋巴細(xì)胞異常、輔助性t淋巴細(xì)胞（th）1/th2細(xì)胞因子異常等。 aps是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體（apl），包括aca、la 及抗2gp1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等，是rsa最為重要且可以治療的病因之一。臨床上有5%20%的rsa患者可檢出抗磷脂抗體1，其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10%2。此外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（sle）或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（ra

13、）等的自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型aps。 關(guān)于甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)的關(guān)系，目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兩者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，rsa患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性婦女的rsa發(fā)生率增高17-18。 目前，對同種免疫型rsa仍處于研究階段，因此，常稱之為“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”（unexplainedrecurrent spontaneous abortion，ursa）。目前認(rèn)為，封閉抗體缺乏、nk細(xì)胞數(shù)量及活性異常與ursa密切相關(guān)。 專家觀點(diǎn)或推薦 （1）建議對所有早期rsa患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎兒丟失者均行抗磷脂抗體

14、的篩查，包括aca、la及抗2gp1抗體，其陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的la陽性或aca、抗2gp1抗體滴度第99百分位數(shù)。對于診斷aps患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈dna 抗體、抗干燥綜合征（ss）a抗體、抗ssb抗體等，以排除sle、ra等自身免疫疾病。 （2）建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對原因不明確的rsa患者進(jìn)行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（tpoab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（tgab）的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與rsa的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。 （3）排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因

15、rsa，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中nk細(xì)胞的數(shù)量和（或）活性檢查。 精品. （八）其他不良因素 rsa還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動(dòng)、吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好1,3。 專家觀點(diǎn)或推薦 臨床醫(yī)師不應(yīng)忽視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查時(shí)，應(yīng)注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導(dǎo)患者在下次妊娠

16、時(shí)盡量避免。 值得注意的是，部分患者可能同時(shí)存在多種致病因素，應(yīng)盡可能全面地對各種因素進(jìn)行排查。綜合各項(xiàng)檢查項(xiàng)目，對于rsa患者的診斷流程見圖1。 2 治療 （一）解剖結(jié)構(gòu)異常 1. 子宮頸機(jī)能不全： 子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全的主要手段，可以有效預(yù)防妊娠34周前的早產(chǎn)。有報(bào)道顯示，對2 091例患者的臨床資料進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，對有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的單胎孕婦進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)或許可以降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。acog發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴(kuò)張、沒有進(jìn)入產(chǎn)程和無胎盤早剝的孕中期流產(chǎn)史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴(kuò)張行環(huán)扎術(shù)的單胎孕婦，即可在孕1314周實(shí)施子宮頸環(huán)扎術(shù)

17、，也就是預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)19。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議對存在子宮頸機(jī)能不全的rsa患者，在孕1314周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。 2. 先天性子宮發(fā)育異常： 目前，尚無手術(shù)治療子宮畸形對改善妊娠結(jié)局的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；同時(shí)，rcog指南中認(rèn)為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)可以有效預(yù)防rsa患者再次流產(chǎn)。 專家觀點(diǎn)或推薦 ?建議對于雙角子宮或鞍狀子宮的rsa患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。 3. 其他的子宮病變： 宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，由于宮腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵的著床和生長發(fā)

18、育，也是導(dǎo)致rsa的因素。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議對于宮腔粘連的rsa患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。（二）血栓前狀態(tài) cris等（2004年）針對孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究表明，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。mantha等20對5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素的rsa患者，其胎兒活產(chǎn)率較對照組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.953.00。盡管使用低分子肝素防治rsa后活產(chǎn)率有上升趨勢，但是，目前尚無足夠的證

19、據(jù)表明有血栓前狀態(tài)的早期rsa婦女常規(guī)應(yīng)用低分子肝素可以改善其妊娠結(jié)局。 專家觀點(diǎn)或推薦 （1）治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5 000 u皮下注射，每天12次。用藥時(shí)間可從孕早期開始，一般在檢測血-hcg診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時(shí)治療可持續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24 h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性，但有時(shí)也可引起孕婦的不良反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)、出血、血小板計(jì)數(shù)減

20、少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。 （2）阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為5075 mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。 （3）除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補(bǔ)充葉酸、維生素b12可取得一定療效。對于aps的治療，將在精品.“（六）免疫功能紊亂”敘述。 （三）染色體異常 夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)有染色體重排者（如染色體易位）應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常的發(fā)生率情況以及臨床上的選擇。 專家觀點(diǎn)或推薦 因同源染色體羅氏易位患者理論上不能

21、產(chǎn)生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒，抑或接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異?；蚧?，應(yīng)考慮終止妊娠。 （四）內(nèi)分泌異常 美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，有內(nèi)分泌異常的患者，如甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）、臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）及亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減）、糖尿病等，應(yīng)該在孕前及孕期積極監(jiān)測及治療。 專家觀點(diǎn)或推薦 （1）甲亢：一般建議有甲亢病史的rsa患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如丙

22、基硫氧嘧啶（ptu）比較安全，不會(huì)增加胎兒畸形的發(fā)生率。 （2）甲減：凡是已經(jīng)確診為甲減的rsa患者均需接受甲狀腺激素治療，建議當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期堅(jiān)持服用甲狀腺激素。 （3）亞甲減：應(yīng)酌情補(bǔ)充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素（tsh）控制在正常水平，并可適當(dāng)補(bǔ)充碘劑。 （4）糖尿?。航ㄗh已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用降糖藥，改為胰島素治療。 （5）pcos：pcos是否導(dǎo)致rsa發(fā)生目前仍有爭議。目前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低rsa患者的流產(chǎn)率。（五）感染 生殖道感染與晚

23、期rsa及早產(chǎn)關(guān)系密切，因此，對有生殖道感染病史的患者，應(yīng)在孕前常規(guī)對生殖道分泌物進(jìn)行細(xì)菌性陰道病、支原體、衣原體等的篩查。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議存在生殖道感染的rsa患者應(yīng)在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。 （六）免疫功能紊亂 需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進(jìn)行有針對性的治療。 1. 自身免疫功能紊亂：（1）aps：典型aps的診斷必須至少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：3次或3次以上小于妊娠10周的rsa；1次或1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾??；以及至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：連續(xù)2次及以上間隔12 周

24、或以上la 陽性，或者aca 或抗2gp1抗體滴度第99百分位數(shù)21。1項(xiàng)針對典型aps的rsa患者妊娠結(jié)局的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，aps婦女再次妊娠的胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流產(chǎn)率降至54%22。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白對抗磷脂抗體陽性的rsa患者并不能顯著降低流產(chǎn)的再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2011年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的精品.“抗磷脂綜合征診斷和治療指南”23- 24中指出，對于原發(fā)性aps的rsa患者應(yīng)給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療。 專家觀點(diǎn)或推薦 對于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林（

25、75 mg/d）；對于有rsa病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5 000 u皮下注射，每日2 次，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的rsa患者，應(yīng)在妊娠前就開始抗凝治療。此外，由于孕婦產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林24。 目前，有專家提出非典型產(chǎn)科aps的概念：apl陽性，但臨床表現(xiàn)不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn)）；有典型aps臨床表現(xiàn)，但apl間歇性陽性者；apl實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不滿足中高滴度陽性（第99百分位數(shù)），僅是低滴度陽性（第95

26、99百分位數(shù)）。這些患者是否需要抗凝治療？對此研究表明，對于非典型產(chǎn)科aps用低分子肝素治療具有良好的妊娠結(jié)局23-24。因此，建議對非典型產(chǎn)科aps患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個(gè)體化處理，即治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查apl情況，胚胎發(fā)育良好且apl 連續(xù)3 次陰性時(shí)方可考慮停藥。 （2）抗核抗體陽性： 對于合并sle等自身免疫性疾病的患者需要在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)受孕，孕期密切監(jiān)測sle病情活動(dòng)及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時(shí)終止妊娠。 專家觀點(diǎn)或推薦 建議對抗核抗體陽性的rsa患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，潑尼松1020mg/d。 （3）抗甲

27、狀腺抗體陽性： 甲狀腺自身抗體滴度升高，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但是對其進(jìn)行干預(yù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，因此，目前國內(nèi)對甲狀腺自身抗體陽性的孕婦僅定期監(jiān)測血清tsh水平，當(dāng)tsh水平升高并且超過孕期參考值范圍時(shí)，方給予甲狀腺素治療，然而對于有rsa病史者可酌情采取較為積極的處理方案。 專家觀點(diǎn)或推薦 對甲狀腺自身抗體陽性的rsa患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有助于降低流產(chǎn)率，目前，尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可酌情選用。 2. 同種免疫功能紊亂： 同種免疫紊亂目前研究較多的是保護(hù)性抗體，即封閉抗體缺乏以及nk細(xì)胞數(shù)量及活性升高。以往多個(gè)研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞免疫治療（lymphocyte immunotherapy，lit）及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。然而，目前對lit及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在較大爭議。一項(xiàng)對5個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)（246例）的薈萃分析顯示，靜脈注射丙種球