硫酸鎂作用機(jī)制

1、.1906年，horn首次應(yīng)用硫酸鎂鞘內(nèi)注射控制妊高征子癇，取得滿意效果。1925年，lazard1報(bào)道了靜脈應(yīng)用硫酸鎂治療17例子癇，僅有1例死亡。此后，硫酸鎂在世界大部分地區(qū)得以應(yīng)用。但是，在歐洲硫酸鎂的應(yīng)用則很少。他們認(rèn)為，硫酸鎂控制子癇效果不滿意，而且毒副作用大。據(jù)1991年統(tǒng)計(jì)，英國僅有2%的產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)用硫酸鎂治療子癇，而多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)用安定或苯妥英鈉控制子癇。1995年，國際妊高征防治協(xié)作組經(jīng)過多中心隨機(jī)臨床對照研究，認(rèn)為硫酸鎂仍是目前防治子癇用藥的最佳選擇2。一、鎂離子的生理代謝鎂離子(mg+)是二價(jià)陽離子，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理功能；mg+是體內(nèi)許多代謝反應(yīng)，特別是三磷酸腺苷(atp

2、)參與的線粒體反應(yīng)的輔助因子；mg+還影響細(xì)胞膜從而調(diào)節(jié)離子通道，所以，高血鎂或低血鎂常伴有多種臨床表現(xiàn)3。mg+是除鉀離子(k+)外細(xì)胞含量最多的陽離子。體內(nèi)總含量約24g，平均分布于骨骼及細(xì)胞內(nèi)，僅1%存在于細(xì)胞外間隙，細(xì)胞內(nèi)游離mg+發(fā)揮主要生理功能，與血漿mg+達(dá)慢性平衡。血漿mg+水平的高低決定于攝入量和腎排泄量3。mg+可從腎小球自由濾過，但大部分由腎小管重吸收，尿排泄量約為腎小球?yàn)V過量的3%5%，當(dāng)血鎂濃度升高時(shí)，尿排泄量增加。血漿鎂總含量的1/3與蛋白結(jié)合存在，正常血清mg+濃度為0.751.0 mmol/l。細(xì)胞外mg+濃度的變化不一定影響細(xì)胞內(nèi)mg+濃度。妊娠期間，血漿mg

3、+濃度逐漸下降，至足月妊娠時(shí)約為0.710.07 mmol/l，可能與妊娠期間腎小球?yàn)V過率增加、mg+的尿清除率增加有關(guān)。二、硫酸鎂治療妊高征的作用機(jī)理硫酸鎂用于防治妊高征子癇已有70多年的歷史，其控制子癇發(fā)作的療效優(yōu)于其它藥物2，但其作用機(jī)理尚未完全闡明。近年來的研究表明，硫酸鎂防止和控制子癇發(fā)作的作用可能與下列因素有關(guān)。(一)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯應(yīng)用硫酸鎂治療妊高征時(shí)，血鎂濃度升高，抑制甲狀旁腺激素釋放，增加ca+的腎臟排泄，從而血鈣濃度降低，抑制神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板乙酰膽堿釋放，阻斷神經(jīng)肌肉間的傳導(dǎo)，從而使骨骼肌松弛4。ramanathan等5的研究表明，接受硫酸鎂治療的妊高征病人肌肉

4、動(dòng)作電位表現(xiàn)為特征性的異常變化，首先表現(xiàn)為低振幅肌肉動(dòng)作電位，而后振幅進(jìn)行性增大；神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)缺陷的程度與血鎂、血鈣水平及鎂/鈣比值呈明顯的相關(guān)性，而且與鎂/鈣比值的相關(guān)性更大。所以，當(dāng)高鎂和低鈣同時(shí)存在時(shí)，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯程度增大，這種相關(guān)性在產(chǎn)程中比產(chǎn)后更明顯。但是，許多學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯并不是硫酸鎂的主要作用機(jī)理，因?yàn)榱蛩徭V不能有效地控制癲癇及其它原因所致的抽搐。他們認(rèn)為，擴(kuò)張血管(尤其腦血管)、神經(jīng)細(xì)胞鈣通道阻滯等綜合因素可能是硫酸鎂治療妊高征的作用機(jī)理。(二)心血管系統(tǒng)的變化硫酸鎂可影響妊高征患者的血流動(dòng)力學(xué)，表現(xiàn)為全身血管外周阻力迅速、持續(xù)降低及心臟指數(shù)增加；而對早產(chǎn)患者未

5、產(chǎn)生類似影響，這種差異可能是由于妊高征的特殊血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)所致6。類似的研究發(fā)現(xiàn)，接受硫酸鎂治療的早產(chǎn)病人的收縮壓僅有輕微下降，舒張壓無明顯變化，而接受硫酸鎂治療的妊高征患者的平均動(dòng)脈壓明顯降低。mg+還對心肌產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)時(shí)間減慢、房室結(jié)不應(yīng)期延長和竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間延長。大劑量硫酸鎂可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。硫酸鎂可顯著擴(kuò)張妊高征患者大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管，解除血管痙攣，增加該區(qū)域血流速度，改善血液灌注，防止腦組織的缺血性損傷7。而且，硫酸鎂可迅速擴(kuò)張視網(wǎng)膜小動(dòng)脈，增加視網(wǎng)膜血流量。硫酸鎂對妊高征患者心血管系統(tǒng)的影響可能與下列因素有關(guān)。1.前列環(huán)素：前列環(huán)素具有擴(kuò)張血管和抑制血小板凝集的作用。

6、前列環(huán)素合成減少可能在妊高征發(fā)病中發(fā)揮重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂可增加臍動(dòng)脈前列環(huán)素的釋放，而且增強(qiáng)pgi(前列環(huán)素類似物)抑制血小板凝集的作用。watson等精品.8研究硫酸鎂對血清培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(huvec)合成前列環(huán)素的影響，發(fā)現(xiàn)硫酸鎂可增強(qiáng)未損傷huvec的抗血小板凝集功能，并呈劑量依賴性地增加huvec對前列環(huán)素的釋放，在mg+濃度為23mmol/l時(shí)達(dá)峰值；經(jīng)硫酸鎂治療的妊高征患者血清培養(yǎng)的huvec合成前列環(huán)素量，約為硫酸鎂治療前25倍，表明硫酸鎂可增加內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的合成，增強(qiáng)其抗凝作用。硫酸鎂增加前列環(huán)素釋放量可能對妊高征患者的血管痙攣、彌漫性微血管栓塞具有重要

7、的改善作用。mg+增加血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素的機(jī)理尚不清楚。mg+是許多酶活性的輔助因子，但并不能活化環(huán)氧化酶(前列環(huán)素合成酶)。也有人認(rèn)為，靜脈滴注mg+可刺激尿中前列環(huán)素排泄量的增加，而這種效應(yīng)可被消炎痛或鈣通道阻滯劑所拮抗，表明mg+可能通過改變細(xì)胞內(nèi)ca+轉(zhuǎn)移而增加前列環(huán)素釋放。2.一氧化氮：mg+對一氧化氮(no)合成的影響尚有爭議。howard等9研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外mg+濃度的變化并不立刻影響豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞no的釋放，而細(xì)胞內(nèi)mg+濃度變化則影響no的釋放，這種影響表現(xiàn)為劑量依賴性抑制一氧化氮合酶(nos)活性，這種抑制作用可能是mg+競爭性對抗細(xì)胞內(nèi)ca+所致。ku等10研究發(fā)

8、現(xiàn)，mg+可能對冠狀動(dòng)脈具有雙重調(diào)節(jié)作用，在內(nèi)皮完整的冠狀動(dòng)脈血管，細(xì)胞外mg+降低可增加ca+誘導(dǎo)的內(nèi)皮衍生的舒張因子的釋放，而在內(nèi)皮損傷的冠狀動(dòng)脈血管，細(xì)胞外mg+降低可增強(qiáng)ca+誘導(dǎo)的血管平滑肌的收縮作用；進(jìn)一步研究表明，細(xì)胞外mg+對舒張因子的釋放產(chǎn)生直接抑制作用。但是，在細(xì)胞外mg+缺乏的情況下，乙酰膽堿誘導(dǎo)的舒張因子的血管松弛作用明顯減弱，表明mg+可能是舒張因子合成和(或)釋放所必需的。kemp等11發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂不能緩解nos抑制劑所致的頸動(dòng)脈血管收縮，表明硫酸鎂的血管舒張作用可能與no合成有關(guān)；這可能是由于mg+阻止na+/ca+交換，阻止ca+外流，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ca+增加，

9、從而增加no釋放。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在硫酸鎂治療期間，妊高征患者的尿環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)分泌增加，表明硫酸鎂的舒血管作用可能是由cgmp合成增加直接介導(dǎo)或通過舒張因子間接介導(dǎo)的。3.內(nèi)皮素：內(nèi)皮素是一組相關(guān)的肽類，包括內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3。其中內(nèi)皮素-1主要發(fā)揮收縮血管作用，而且對腦、腎臟和子宮也產(chǎn)生類似影響。妊高征患者血漿內(nèi)皮素-1濃度明顯高于正常孕婦。mastrogiannis等12研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注硫酸鎂可明顯降低妊高征患者血漿內(nèi)皮素-1水平，但并不影響早產(chǎn)及足月妊娠婦女血漿內(nèi)皮素-1水平；硫酸鎂也不改變huvec的內(nèi)皮素-1釋放，表明硫酸鎂可能不影響正常內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素-1

10、釋放，但可降低損傷的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1的釋放，從而有利于改善內(nèi)皮細(xì)胞損害。4.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：mg+對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂不影響正常男性腎素的釋放，但也有研究表明，氯化鎂可使健康男性的血漿腎素活性和濃度明顯增加。但是，這些研究均沒有排除血容量、k+和cl-的影響。ichihara等13在排除了這些因素后發(fā)現(xiàn)，mg+可以通過前列環(huán)素和前列腺素e的增加而刺激腎素釋放，并通過細(xì)胞內(nèi)ca+的流動(dòng)而抑制醛固酮的合成。sipes等14發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂可使妊高征患者血漿腎素活性持續(xù)降低，而對早產(chǎn)者血漿腎素活性無影響。說明硫酸鎂對妊高征患者的腎素-血管緊張素-

11、醛固酮系統(tǒng)可能存在獨(dú)特的作用機(jī)理。(三)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)組織缺血性改變與細(xì)胞內(nèi)k+、mg+、葡萄糖和atp缺失有關(guān)，而且伴有細(xì)胞內(nèi)na+和ca+增加，而后者可能決定著缺血性損傷后神經(jīng)組織損傷程度。n-甲基右旋天冬氨酸鹽(nmda)受體是一種興奮性氨基酸受體，與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇發(fā)作等有關(guān)。這種受體復(fù)合物中存在陽離子通道。由于nmda受體可滲透ca精品.+，有些作者認(rèn)為，mg+可能通過該受體進(jìn)入離子通道，阻止ca+通過，而抑制nmda受體活性，從而減少ca+依賴性突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)揮中樞性抗驚厥作用，并減少神經(jīng)組織損傷15。(四)胎兒-胎盤單位硫酸鎂對胎兒的影響除了mg+經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)對胎兒的

12、直接作用外，還包括mg+對子宮平滑肌和子宮血管平滑肌鈣通道阻斷的間接作用。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，治療濃度的硫酸鎂可使子宮動(dòng)脈擴(kuò)張，在妊娠期這種作用更加明顯。而且，硫酸鎂可有效地?cái)U(kuò)張臍血管16，表明硫酸鎂有利于胎盤血液灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硫酸鎂不改變孕猴的心排出量和胎盤灌注壓，但可明顯增加子宮胎盤血流量；應(yīng)用胎盤絨毛灌注技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂對其血管的舒張作用明顯強(qiáng)于降壓藥肼苯達(dá)嗪17，表明硫酸鎂對子宮胎盤血流動(dòng)力學(xué)有明顯改善作用。硫酸鎂可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，長期應(yīng)用硫酸鎂治療的孕婦，其羊水及臍血中mg+濃度高于母體血清水平，但仍與血清mg+濃度呈平行關(guān)系。胎兒高血鎂可導(dǎo)致體內(nèi)鈣平衡發(fā)生變化，并與母

13、體鈣平衡變化呈平行關(guān)系。胎兒高血鎂可使胎心率減慢，生物物理評分異常，表現(xiàn)為胎心率短期變異喪失。尚未有胎兒宮內(nèi)鎂中毒抽搐死亡的報(bào)道。臨床研究表明，孕婦接受硫酸鎂治療對胎兒和新生兒是安全的，甚至是有益的。曾有報(bào)道稱，應(yīng)用硫酸鎂或苯妥英鈉治療的妊高征患者，其新生兒預(yù)后無明顯差異。但是國際妊高征防治協(xié)作組的多中心大規(guī)模隨機(jī)臨床對照實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用硫酸鎂治療的妊高征患者，其新生兒apgar評分明顯優(yōu)于苯妥英鈉或安定治療組，而且需特殊護(hù)理的情況明顯減少2。nelson等18通過病例對照研究低出生體重兒腦癱的危險(xiǎn)性發(fā)現(xiàn)，接受硫酸鎂治療的妊高征患者所分娩的低體重兒腦癱的發(fā)生率明顯降低。有學(xué)者認(rèn)為，硫酸鎂可抑制子宮收縮而使產(chǎn)程延長，但近年來的研究表明，與對照組比較，接受硫酸鎂治療的妊高征患者產(chǎn)程并無明顯延長，產(chǎn)后出血及剖宮產(chǎn)率亦無明顯增加。三、硫酸鎂的副作用硫酸鎂的副作用主要是其毒性反應(yīng)，中毒劑量的mg+對神經(jīng)肌肉傳遞的影響可能導(dǎo)致呼吸停止19。治療濃度的mg+也對呼吸功能產(chǎn)生重要影響，并可導(dǎo)致神經(jīng)性眼