糖尿病治療——三重奏到八重奏

1、從三重奏到惡兆八重奏: 新的2型糖尿病治療模式,三 重 奏,胰島素分泌受損,高血糖,葡萄糖 攝取減少,肝糖生成 增加,2型糖尿病自然病程,肥胖- 糖尿病 低 INS,DeFronzo JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006,研究方法: OGTT 和胰島素鉗夾,VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（ AUC）,葡萄糖 AUC (mmol/L120 min),胰島素 AUC (pmol/L120 min),OGTT期間胰島

2、素分泌 / 胰島素抵抗指數(shù) (DISPOSITION Index 處置指數(shù)), INS/ GLU IR,非肥胖,2-小時血糖(mg/dl),2-小時血漿葡萄糖和胰島素分泌/ 胰島素抵抗指數(shù)之間對數(shù)正態(tài)的相關性,Ln I/ G IR (ml/min kgFFM),Ln 2h-血漿葡萄糖 (mg/dl),r = 0.91 p 0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%,糖尿病周圍神經病變(%):,在IGT人群發(fā)病率 5-10%,DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007 Diabetes Care 24:1148-5

3、3, 2001; 31:464-469, 2008,IGT 人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率,糖尿病視網(wǎng)膜病變 (%):,小結,具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗 細胞功能丟失 80% 糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率 10%,IGT個體:,2型糖尿病細胞衰竭的預防,必須早期干預(IGT/IFG),應該針對已知的促進細胞衰竭 的病理機制進行干預,2型糖尿病的發(fā)病機制,高血糖,葡萄糖 攝取減少,肝糖生成 增加,胰島素抵抗,空腹狀態(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病基礎肝糖生成 (HGP): 與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關系,DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989,對照,胰島

4、素抵抗,空腹狀態(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病胰島素介導的葡萄糖攝取減少,DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985,高血糖,協(xié)調的四重奏,葡萄糖攝取減少,胰島素分泌減少,肝糖生成 增加,不協(xié)調的四重奏,胰島素分泌減少,脂解作用 增強,肝糖生成 增加,葡萄糖攝取減少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治療: 基于病理生理機制的有效治療方案,胰島素分泌受損,高血糖,噻唑酮類,GLP-1 類似物,脂解作用 增強,肝糖生成 增加,葡萄糖攝取減少,平均 HBA1c (%),時間 (年數(shù)),格列苯脲,9,8,7,6,0,0

5、,3,6,9,12,15,UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998,UKPDS: 磺脲類 July 30,2007,CI = 0.55-1.02,危險比= 0.75,吡格列酮(治療1.5 年) 抑制2型糖尿病 頸動脈內膜中層厚度(IMT)和冠狀動脈粥樣硬化進展,Nissen et al, JAMA 299:1567-73, 2008,Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006,TRIPOD (52% ),ACT NOW (81% ),DREAM (62% ),TZDs 預防 IGT進展為2型糖尿病,PIPOD (62% ),篩查人

6、群總數(shù) (n=1850),安慰劑(n=299),IGT* (n=602),吡格列酮(n=302),*采用單次 OGTT (2-小時血糖 = 140-199 mg/dl) 進行診斷,累積危險比,# at risk 安慰劑 299 吡格列酮 303,時間: 月,HR = 0.19 (95%, CI)= 0.09,0.39 p0.00001,進展為糖尿病的時間,10,20,40,50,安慰劑,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215 220,30,6.8% 每年,1.5% 每年,0,需要治療的例數(shù),預防1例IGT個體進展為2型糖尿病,需要治療 23例IGT個體1年,艾塞那肽(BY

7、ETTA),艾塞那肽對 HbA1c 的療效時程,時間按 (周數(shù)),D HbA1c (%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰劑-對照試驗,Data on file, Amylin Pharm,DeFronzo et al, Diabetes Care 28:1092-1100, 2005,艾塞那肽治療對餐后血糖和胰島素水平的影響,可 評 價 的 餐 耐 量 隊 列,基線體重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰劑 BID (N = 12

8、8) 艾塞那肽5 mcg BID (N = 128) 艾塞那肽10 mcg BID (N = 137),開放標簽延長期,安慰劑-對照試驗,時間 (周),D 體重 (lbs),艾塞那肽對體重的影響,D 甘油三酯 (mg/dL),D HDL-C (mg/dL),治療82 周后四等分下降體重對應的甘油三酯和HDL-C的變化,下降體重四等分級,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降體重四等分級,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀對HbA1c的影響： 與基線相比的變化(HbA1c 8.0%),

9、Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006,-1.0,-0.5,0,無藥物治療,二甲雙胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,腸促胰島素作用減弱,胰島素分泌減少,肝糖生成 增加,脂解作用 增強,葡萄糖 攝取減少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001,20,15,10,5,0,時間 (分鐘),GLP-1 (pmol/l),*,*,*,*

10、,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,進餐,P0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反應,高血糖,尖銳參差的六重奏,葡萄糖 攝取減少,脂解作用 增強,腸促胰島素作用減弱,胰島素分泌減少,胰島 a 細胞,胰高血糖素 分泌增加,肝糖生成 增加,2型糖尿病基礎胰高血糖素水平對維持基礎肝糖生成的作用,Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987,血漿胰高血糖素(pg/ml),基礎 HGP (mg/m2min),0,40,80,120,160,基礎,基礎,肝糖生成 增加,葡萄糖 攝取減少,脂解作用 增強,腸促胰島素作用減弱,胰島素分泌減少,胰島 a 細胞

11、,胰高血糖素 分泌增加,隔裂的七重奏,葡萄糖 重吸收 增加,SGLT1,SGLT 2(鈉葡萄糖共轉運蛋白-2),腎臟對葡萄糖的處理,(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天,10%,90%,葡萄糖,無葡萄糖,S1,S3,人體腎臟近端腎小管細胞的鈉葡萄糖共轉運蛋白-(2SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005,AMG=甲基-D-U14C-吡喃葡萄糖苷； CPM=counts per minute(每分鐘計數(shù)),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷對空腹和進食后血漿葡萄糖的影響

12、,空腹葡萄糖 (mg/dl),進食后葡萄糖 (mg/dl),*,*,*,*,RAD 11-30-04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治療后胰島素介導的葡萄糖攝取,Rd (mg/kgmin),Rd (mg/kgmin),第 1階段,第 2階段,*,*,*,*,達格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c: 一項劑量范圍試驗,受試者 389 例未接受過藥物治療的2型糖尿病患者 HbA1c 7.0%,研究設計 12 周 雙盲 安慰劑對照,觀察指標,(i)達格列凈: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day (ii)二甲雙胍 XR: 1500 mg/day (

13、iii)安慰劑,空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1c,List J et al, ADA, San Francisco June 2008,達格列凈對HbA1c 的影響,HbA1c的下降幅度(%),達格列凈: 尿糖和代謝影響,尿糖 = 52-85 g/天 降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl 降低餐后血糖 = 23-29 mg/dl 降低體重 = 2.2-3.2 kg (2.5%-3.4%) 增加尿量= 107-470 ml/天,惡兆的八重奏,2型糖尿病的治療,(1)將需要聯(lián)合使用多種藥物，以糾正多重病理生理缺陷 (2)應該基于已知的病因性異常，而不是簡單的基于降低HBA1c (3)如果要預防進展性的細胞衰竭，必須在2型糖尿病自然病程的早期開始治療,ADA 治療模式,生活方式干預 + 二甲雙胍,ADA 治療模式,生活方式干預 + 二甲雙胍,等級 1,等級 2,基于病理生理機制的 (DEFRO