淋巴瘤2018.12.24

1、Malignant Lymphoma 惡 性 淋 巴 瘤,1.概述2.流行病學3.病因及發(fā)病機制4.臨床表現(xiàn)5.檢查與診斷、分型6.分期7.治療8.預后,淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結和（或）結外淋巴組織、由淋巴細胞異常增生而形成的惡性疾病。 以實體瘤的形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結、扁桃體、脾及骨髓。 主要臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、乏力、皮膚瘙癢等全身癥狀。,概述,可發(fā)生在身體的任何部位，臨床表現(xiàn)具有多樣性，易誤診、漏診。 淋巴瘤是一組高度異質性的疾病, 不同亞型的淋巴瘤其臨床表現(xiàn)，病理類型, 對治

2、療的反應和預后有很大的差異。,統(tǒng)計資料顯示：淋巴瘤為我國第8大常見腫瘤，我國每年新發(fā)淋巴瘤患者 約8.4萬人，死亡人數(shù)超過4.7萬人，目前淋巴瘤以每年5%的速度逐年增多。根 據國家癌癥中心公布的數(shù)據，2014年我國淋巴瘤的確診發(fā)病率為5.94/10萬， 2015年預計發(fā)病率約為6.89/10萬。 我國淋巴瘤的發(fā)病率男性明顯多于女性（男女之比為12:1），男女性發(fā) 病率均明顯低于歐美及日本。 發(fā)生于各個年齡階段，20-40歲多見。 以NHL（ non-Hodgkin lymphoma ）占絕大多數(shù)；我國華南、華東及北 京等較發(fā)達地區(qū)數(shù)十年來一直為我國淋巴瘤高發(fā)地區(qū)，接近新加坡、韓國、日 本等發(fā)達

3、國家水平。,流行病學,我國HL（Hodgkin lymphoma）患者的發(fā)病率明顯低于歐美國家，約占淋巴瘤的 8% -11% ，而后者占 25%。歐美國家 HL 發(fā)病年齡呈雙峰:第一個發(fā)病高峰年齡在 15 -30 歲的青壯年，第二個峰在 55 歲以上。 中國：城市發(fā)病率高于農村，高度惡性比例高、T細胞多。,病因和發(fā)病機制,1、病毒感染： EB病毒Burkitt淋巴瘤、EBV與慢性炎癥相關性彌漫大B細胞淋巴瘤 人類T淋巴細胞病毒I型Human T-cell lymphoma virus（HTLV-I）-成人T細胞白血病/淋巴瘤； 人類T淋巴細胞病毒II型（HTLV-II） -T細胞皮膚淋巴瘤（蕈

4、樣肉芽腫病）。 2、細菌感染： 幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）-胃MALT淋巴瘤（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue ）,3、免疫因素 淋巴瘤患者中10%-25%具有免疫缺陷，遺傳性或獲得性免疫缺陷患者伴發(fā)淋巴瘤者較正常人為多。 器官移植后長期應用免疫抑制劑而發(fā)生惡性腫瘤者中1/3為淋巴瘤。 干燥綜合征患者淋巴瘤發(fā)病數(shù)比一般人為高。 4、職業(yè)與環(huán)境因素： 放射線、化學藥物、苯、除草劑、石棉等，長期服用某些藥物如苯妥英鈉、去氧麻黃素等可誘發(fā) ML（Malignant Lymphoma ）。,臨床表現(xiàn),1、HL 多見于青年 多以頸部或鎖骨

5、上無痛性淋巴結腫大起?。?0-80%） ，向鄰近淋巴結發(fā)展 可有壓迫癥狀：縱隔淋巴結腫大、腹膜后淋巴結腫大、硬膜外腫塊 肝脾腫大少（10%）。 90%以上侵犯淋巴結，僅有9%發(fā)生結外侵犯（晚期侵犯骨髓、肝臟等器官） 全身癥狀： 持續(xù)或周期性發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮膚搔癢多見（30-50%），并發(fā)帶狀皰疹5-16%。,2、 NHL 隨年齡增長而發(fā)病增多 大多以無痛性頸部和鎖骨上淋巴結腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但少于HL。 結外系統(tǒng)侵犯：常見胃腸道、呼吸道、皮膚、骨髓、鼻腔、骨骼、乳腺等。消化道是淋巴瘤結外侵犯最常見的部位，在NHL約占全部結外侵犯的40%，在HL占結外侵犯的4%-20%，其中又以胃最為多見，小

6、腸和大腸次之。一般情況下，有結外侵犯者預后較差。 易侵犯系統(tǒng)或器官，易發(fā)生遠處擴散 全身癥狀少，晚期發(fā)生（24%）,HL與NHL臨床表現(xiàn)的不同點 HL NHL 1發(fā)病年齡： 年青人多 50歲以上多 2起病部位： 頸、鎖骨上淋巴結 結外病變 3全身癥狀： 多見 少、多為晚期 4播散方式： 單中心起源 離心、多中心 沿淋巴管向鄰近 跳躍,檢查,1血象： HL：貧血、WBC輕度增高（中性粒、嗜酸粒增高），晚期淋巴細胞減少，全血細胞減少。 NHL：淋巴細胞增多，晚期可并發(fā)急性淋巴細胞白血病。 2. 骨髓活檢及涂片檢查,3免疫學：乙肝、丙肝、HIV（human immunodeficiency viru

7、s），T細胞功能低下;體液免疫異常：單克隆，多克隆Ig，免疫表型：流式細胞儀檢測人CD分化抗原（細胞來源，成熟度） 4. 其它 血沉、LDH（lactate dehydrogenase）、AKP，Ca+累及骨骼； 5. 分子遺傳學：熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測技術，二代測序（Next-generation sequencing，NGS）、流式細胞技術等，是常規(guī)病理學診斷方法的有益補充； 6. 病理學檢查： 病理學檢查是淋巴瘤診斷的主要手段。對于淋巴結病灶，應盡可能切除完整淋巴結。如果淋巴結病灶位于淺表，應盡量選擇頸部、鎖骨上

8、和腋窩淋巴結?？招踞槾┐虄H用于無法有效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。 淋巴瘤的病理診斷需綜合應用形態(tài)學、免疫組織化學（Immunohistochemistry，IHC）、遺傳學和分子生物學技術以及流式細胞術等，尚無一種方法可以單獨定義為“金標準”,影像學檢查 1、X線胸片 2、B超、CT、MRI和PET-CT PET 檢查，包括PET 和CT 聯(lián)合檢查(PET/CT)，已成為ML 患者初始分期及治療結束時療效評估的重要手段。薈萃分析表明，PET 檢查在淋巴瘤患者的分期和再分期中具有很高的敏感性和特異性。NCCN PET 專責小組和NCCN 指南推薦把PET 檢查用于初始分期和治療末對殘

9、留腫物的評估。 3、胃鏡和腸鏡檢查、肺功能檢查 4、淋巴管造影、核素顯像 5、剖腹探查等,診斷和鑒別診斷,對慢性、進行性、無痛性淋巴結腫大要考慮本病的可能性，診斷靠影像學和病理學檢查，確診靠組織病理學。,按病理和臨床特點可將惡性淋巴瘤分為兩大類： 霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma （HL） 9%-10%， 預后較好 非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkin lymphoma（NHL） 90%左右，多數(shù)預 后較差 二者雖均發(fā)生于淋巴組織，但它們之間在流行病學、病理特點和臨床表現(xiàn)方面有明顯的不同點。,病理分型,病理特點： R-S細胞（Reed-sternberg, R-S）HL 的診斷性細

10、胞，只有在切取活檢的 淋巴腫瘤組織中找到R-S細胞才能確 定診斷。 研究顯示，R-S細胞來源于B細胞。,霍奇金淋巴瘤（HL）,根據2017年修訂版WHO淋巴瘤分類，HL分為經典型和結節(jié)性淋巴細胞為主型兩大類型。 經典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分為4種組織學亞型，即結節(jié)硬化型、富于淋巴細胞型、混合細胞型和淋巴細胞消減型；結節(jié)性淋巴細胞為主型少見，約占HL的10%。,非霍奇金淋巴瘤（NHL）,病理特點： 淋巴結正常結構破壞，瘤細胞形態(tài)基本上為不同分化階段的淋巴細胞，往往以一種類型的細胞為主。免疫組化可確定來源，CD3、CD4、CD8檢測T細胞，CD19、C

11、D20、CD22用于檢測B細胞。CD45用于鑒別淋巴細胞腫瘤和上皮性腫瘤。,淋巴瘤分子遺傳學 淋巴瘤常見類型染色體易位及融合基因 染色體易位 累及基因 功能 Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) MYC/IgH基因 轉錄因子 t(2;8)(p12;q24) MYC/IgL基因 轉錄因子 t(8;22)(q24;q11) MYC/IgL基因 濾泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) Bcl-2/IgH 凋亡抑制 套細胞淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32) CCND1/IgH G1-S 彌漫大B淋巴瘤 t(3;14) Blc-6 凋亡抑制 T細胞淋巴瘤 t(8;14

12、)(q24;q11) MYC/TCR 轉錄因子 注：染色體易位導致癌基因異常表達，抑癌基因失活，調控紊亂，細胞增殖失控，分化受阻，凋亡抑制。,WHO淋巴組織腫瘤分類 (2008),B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)性細胞遺傳學異常 B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細胞白血

13、病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL) B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 前B細胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細胞淋巴瘤 毛細胞白血病-變異型 淋巴漿細胞淋巴瘤 華氏巨球蛋白血癥 重鏈病 Alpha重鏈病 Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細胞瘤 骨的孤立性漿細胞

14、瘤 髓外漿細胞瘤 粘膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結內邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結內邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤,套細胞淋巴瘤 彌漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細胞的大B細胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽性的DLBCL 與慢性炎癥相關的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細胞淋巴瘤 血管內大B細胞淋巴瘤 ALK陽性的大B細胞淋巴瘤 漿母細胞性淋巴瘤 HHV8相關的大B細胞淋巴瘤多中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B

15、細胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征,前T細胞白血病 大顆粒T淋巴細胞白血病 NK細胞性慢性淋巴細胞增殖性疾病 侵襲性NK細胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成人T細胞白血病/淋巴瘤 結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 腸道病相關性T細胞淋巴瘤 肝脾T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 蕈樣真菌病 Szary 綜合征 原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)于皮膚的間變性大細胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的 T細胞淋巴瘤 原發(fā)于皮

16、膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細胞毒性T細胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細胞淋巴瘤 外周T細胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 間變性大細胞性淋巴瘤，ALK陽性 間變性大細胞性淋巴瘤，ALK陰性,霍奇金淋巴瘤 結節(jié)淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 結節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴細胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合細胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴細胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病變 漿細胞增生 感染性單核細胞增多樣PTLD 多形性 PTLD 單一形態(tài)的 PTLD (B- 及T/NK-細胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤類型PTLD #

17、,前體細胞,侵襲性B細胞,成熟T/NK細胞,HL和PTLD,惰性B細胞,鑒別診斷 1、長期不明原因發(fā)熱： 風濕、結核、敗血癥、結締組織病 2、淺表淋巴結腫大： 淋巴結炎癥、結核、白血病、鼻咽癌、轉移癌 3、深部縱隔、結外病變 肺癌、胃癌、腸癌 4、非淋巴瘤的淋巴增值性疾?。?臨床分期 (Ann Arbor臨床分期) I期 病變僅限于一個淋巴結區(qū)(I)或單個結外器官局限受累IE。 II期 病變累及橫膈同側二個或更多的淋巴結區(qū)(II)，或病變局限侵犯淋巴結以外器官及橫膈同側一個以上淋巴結區(qū)(IIE)。 III期 侵及橫膈兩側淋巴結區(qū)(III)或淋巴結外組織?？砂槠⒗奂埃↖IIS），結外器官局限受累

18、(IIIE)，或脾與局限性結外器官受累（IIISE）。 IV 期 一個或多個淋巴結和結外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結腫大。如肝或骨髓受累，即便局限性也屬IV期。 各期按全身癥狀有無分為A.B兩組。無癥狀者為A，有癥狀者為B。S：脾受侵 E：連續(xù)性的結外部位受侵，或淋巴結侵及臨近器官或組織,在1989年Cotswold改良分期中對淋巴結區(qū)重新進行了定義，所謂淋巴結區(qū)是指淋巴結的同一引流區(qū)域可以被同一放射野所涵蓋。主要的淋巴結區(qū)如下：韋氏環(huán)區(qū)（包括扁桃體、舌底和鼻咽）；單側的頸部、鎖骨上、枕部及耳前淋巴結稱為一個淋巴結區(qū)；而單側的鎖骨下作為一個淋巴結區(qū)；單側的腋窩以及胸壁作為單一的淋

19、巴結區(qū)；縱隔作為單一的淋巴結區(qū)，包括胸腺、大血管前、肺動脈旁、氣管旁、氣管前后縱隔以及隆突下的淋巴結。值得注意的是內乳淋巴結和椎旁淋巴結均引流胸壁和橫膈，因此也屬于縱隔淋巴結區(qū)域范圍之內。單側的肺門作為單獨的一個淋巴結區(qū)，所以兩側肺門應該算為兩個淋巴結區(qū)。腹主動脈旁作為一個淋巴結區(qū)，脾單作一個淋巴結區(qū)。單側髂部作為一個單一的淋巴結區(qū)，以及單側的腹股溝和股部作為一個淋巴結區(qū)，單側滑車上以及臂部作為單一的淋巴結區(qū)。,霍奇金淋巴瘤治療,化學治療(ABVD、BEACOPP、Stanford V；二線ICE、DHAP、ESHAP、GDP、DICE等） 放射治療 radiotherapy（精準的累及淋巴結

20、involved-node radiotherapy INRT或累及部位照射involved-site radiotherapy ISRT） 生物治療（Nivolumab 和pembrolizumab、Brentuximab vedotin ） 造血干細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation 其他藥物：苯達莫司汀 bendamustine、依維莫司 everlolimus、來那度胺 lenlidomide等 目前國內外研究的重點是在不降低臨床療效的前提下如何適當降低治療強度。,2、非霍奇金淋巴瘤治療方案：,（1）惰性淋巴瘤： 發(fā)展較慢，化、放療有

21、效，但不易緩解 （2）侵襲性淋巴瘤： 不論分期均應以化療為主，對化療殘留腫塊、局部巨大腫塊或中樞神經系統(tǒng)累及可行局部放療作為化療的補充。 標準方案： CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松） R-CHOP方案 R利妥昔單抗（R可提高B細胞淋巴瘤的療效） 其他：EPOCH方案、HyperCVAD方案、ESHAP方案,(3)生物免疫治療：,干擾素：抗增殖及生長調節(jié)作用 復發(fā)、難治的低度惡性NHL應用 抗幽門螺桿菌Helicobacter pylori ：胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤 單克隆抗體：CD20（美羅華Rituximab）針對B細胞，有效率50% 程序性細胞死亡蛋白1（progr

22、ammed cell death protein 1，PD-1）治療,(4)手術：僅用于活檢、脾原位淋巴瘤、脾亢,(5)造血干細胞移植：,適應癥： 55歲 重要器官功能無異常 難治、易復發(fā)的侵襲性淋巴瘤,方式： 大劑量聯(lián)合化療后行異基因或自體血干細胞移植high-dose chemotherapy with (allogeneic)autologous hematopoietic stem cell transplantation (HDT/AHSCT).,淋巴瘤的現(xiàn)代治療,淋巴瘤治療決策取決于淋巴瘤的亞型和臨床分期 早期局限性淋巴瘤應該以放射治療為主 聯(lián)合化療和化療+放療仍是目前主要的治療手段 化療方案應符合個體化原則 造血干細胞移植的療效可以肯定，但有較大的限制性，選擇病例要求較高 新的治療方法，如單克隆抗體治療可以緩解部分難治性和復發(fā)性的淋巴瘤 約有半數(shù)以上病例經適當?shù)闹委熆蛇_到理想效果。所以應特別強調首次治療的重要性,預 后（霍奇金淋