人工合成抗菌藥PPT課件

1,第四十三章 人工合成抗菌藥,喹諾酮類磺胺類和甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類,2,第一代：萘啶酸，已淘汰第二代：吡哌酸，少用第三代：諾氟沙星第四代：莫西沙星 注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類(fluroquinolones)。,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥(quinolones),3,抗菌譜,4,氟喹諾酮類,諾氟沙星 (norfloxacin) 依諾沙星 (enoxacin ) 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星 (fleroxacin) 蘆氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星(levofloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）,注：氟喹諾酮類均采用“-oxacin”命名， 我國音譯為“沙星”。,5,1. 抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶點(diǎn),與細(xì)菌DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶）的A亞單位結(jié)合，干擾酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制，達(dá)到殺菌作用。,抗菌作用機(jī)制 干擾細(xì)菌DNA復(fù)制,6,2. 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶：G+菌作用靶點(diǎn),解環(huán)連,3. 其他機(jī)制誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)DNA錯(cuò)誤復(fù)制基因突變改變細(xì)胞壁多糖肽成分糖肽降解菌體裂解,7,耐藥機(jī)制,8,第三代特點(diǎn)：對(duì)G-菌作用強(qiáng)：球菌、桿菌均有效 G-桿菌：腸桿菌(埃希菌、志賀菌、沙門菌) 流感桿菌、銅綠假單胞菌(環(huán)丙沙星最有效) G-球菌：淋球菌、腦膜炎球菌對(duì)結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體作用較強(qiáng)對(duì)G+菌有一定作用：金葡菌，鏈球菌部分對(duì)厭氧菌有一定作用第四代特點(diǎn)：保留，增強(qiáng),抗菌特點(diǎn)：廣譜，靜止期殺菌藥,9,體內(nèi)過程 藥代動(dòng)力學(xué)特性良好,口服吸收好，多價(jià)陽離子和抗酸藥影響吸收血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大分布廣泛，組織藥物濃度高半衰期相對(duì)長，主要經(jīng)肝腎兩種方式消除,10,11,臨床應(yīng)用 廣泛,泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染腸道感染與傷寒骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染,12,1. 胃腸道反應(yīng)：2. CNS毒性：頭痛、失眠 機(jī)制：抑制GABA與受體結(jié)合 預(yù)防：精神病或癲癇病史者不宜用 避免與茶堿或NSAID合用3. 過敏反應(yīng)：皮疹、光敏反應(yīng)（司帕、洛美多見） 預(yù)防：避免日照4. 軟骨損害（兒童）：關(guān)節(jié)腫痛 預(yù)防：孕婦、乳母和兒童不宜用,不良反應(yīng) 少，發(fā)生率低,13,諾氟沙星(norfloxacin) 在腎臟和前列腺中的藥物濃度高 主要用于G-菌所致腸道、泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 最常用抗G-菌作用強(qiáng)，尤腸桿菌科和銅綠假單胞菌抗G+球菌作用中等、對(duì)厭氧菌無效可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用,常用氟喹諾酮類藥的特點(diǎn),14,氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、膽汁中濃度高 抗G-菌、G+球菌 對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、厭氧菌有效 左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋體 抗菌活性是氧氟沙星的2倍 不良反應(yīng)最低（胃腸反應(yīng)）,15,洛美沙星 體外抗菌活性無獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，光毒性氟羅沙星 長效，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，光毒性司帕沙星 長效，廣譜，光毒性抗G+球菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體強(qiáng)抗軍團(tuán)菌、G-菌同環(huán)丙沙星莫西沙星 長效，抗G+球菌、厭氧菌的作用更強(qiáng),16,第二節(jié) 磺胺類藥和甲氧芐啶(TMP),分類,17,化學(xué)結(jié)構(gòu),對(duì)氨苯甲酸（PABA）,對(duì)氨基苯磺酰胺,18,抗菌作用機(jī)制 抑制二氫葉酸合成酶,二氫喋啶+PABA,二氫葉酸,四氫葉酸,二氫葉酸合成酶,二氫葉酸還原酶,磺胺類藥 (與PABA競爭),嘌呤、嘧啶,核酸合成,甲氧芐啶(TMP)乙胺嘧啶甲氨喋呤,外源性葉酸（人及動(dòng)物）,二氫碟酸+ L-谷氨酸,19,磺胺類藥或TMP單用為抑菌藥，合用則雙重阻斷葉酸代謝，呈現(xiàn)殺菌作用磺胺類藥不影響人體葉酸代謝膿液及壞死組織含大量PABA，局麻藥普魯卡因的代謝物為PABA，均降低磺胺的抗菌作用,抗菌特點(diǎn),20,耐藥機(jī)制 細(xì)菌代謝途徑改變,細(xì)菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競爭性細(xì)菌二氫蝶酸合成酶改變，親和力下降耐藥菌株對(duì)磺胺類藥物通透性降低,21,抗菌譜 廣譜，慢效抑菌藥,G+菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌G-菌：腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌及腸桿菌科沙眼衣原體、瘧原蟲、弓形蟲、卡氏肺孢子蟲,22,吸收：口服易吸收類；口服難吸收類；分布：廣泛，SD易透過血腦屏障 代謝：肝內(nèi)乙酰化滅活排泄：原形或乙?；锝?jīng)腎排出， 在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟,體內(nèi)過程,23,腎臟損害：結(jié)晶尿、血尿、管型尿，SD常見 大量久用應(yīng)多飲水，加服NaHCO3過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱血液系統(tǒng)：G6PD缺乏者致溶貧，新生兒核黃疸其他：惡心、嘔吐、頭暈、乏力、肝損害TMP可引起巨幼紅細(xì)胞貧血,不良反應(yīng),24,常用磺胺類藥物特點(diǎn)及應(yīng)用,25,磺胺異噁唑（sulfafurazole，SIZ）短效類磺胺用于敏感菌所致泌尿道感染不良反應(yīng)較多,口服易吸收類磺胺藥,26,磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）,中效類磺胺血漿蛋白結(jié)合率最低，血腦屏障透過率最高流行性腦膜炎首選藥 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病 用于艾滋病患者奴卡菌感染腎臟損害較常見,口服易吸收類磺胺藥,27,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效類磺胺，又稱新諾明抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)G-和G+菌，對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，傷寒、流行性腦膜炎等過敏反應(yīng)較常見，可造成腎損害,口服易吸收類磺胺藥,28,口服難吸收類 在腸內(nèi)釋放出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸， 有抗菌、抗炎作用 用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,柳氮磺吡啶（SASP）,口服難吸收類磺胺藥,29,磺胺米隆（SML，甲磺滅膿） 抗菌作用不受膿液及壞死組織的影響 對(duì)銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌作用強(qiáng) 用于燒傷和創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染，刺激性大。,局部外用磺胺藥,磺胺嘧啶銀（SD-Ag） 具有抗菌與收斂作用，不受膿液的影響 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML 刺激性小，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染。,磺胺醋酰鈉（SA-Na） 無刺激性，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎。,30,磺胺增效藥,甲氧芐啶（trimethoprim, TMP）抗菌機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶TMP與磺胺合用機(jī)制：抗菌譜相似，屬抑菌藥雙重阻斷葉酸代謝，呈殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生半衰期與中效磺胺藥接近制劑：雙嘧啶片：SD+TMP 復(fù)方新諾明(SMZco):SMZ+TMP,31,硝基呋喃類呋喃妥因（呋喃坦啶）口服易吸收，尿藥濃度高，用于泌尿道感染。呋喃唑酮（痢特靈）口服吸收少，腸內(nèi)藥物濃度高， 用于