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,艾滋病的抗病毒治療,.,1,抗病毒治療前的準(zhǔn)備,目錄,(一),常用抗病毒藥物簡(jiǎn)介,(三),國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案,(四),艾滋病合并其他感染治療,抗病毒治療時(shí)機(jī),(二),(五),.,2,通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)明確患者目前臨床狀態(tài)及所處疾病分期,為抗病毒治療提供客觀的實(shí)驗(yàn)室支持信息,明確患者是否已了解自身疾病狀態(tài),是否接受抗病毒治療,是否能夠保證終身服藥的良好依從性,應(yīng)在當(dāng)?shù)刂付ㄡt(yī)院內(nèi)進(jìn)行,由有抗病毒治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生負(fù)責(zé)患者的評(píng)估,以明確患者的臨床狀態(tài)。,治療前評(píng)估是獲得良好療效的基礎(chǔ),抗病毒治療前準(zhǔn)備,患者一般情況評(píng)估,基線實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)評(píng)估,心理狀態(tài)評(píng)估,.,3,患者一般情況評(píng)估,.,4,推薦的基線相關(guān)檢測(cè),.,5,合并感染及并發(fā)癥相關(guān)檢測(cè),.,6,其他特定情況下的檢測(cè),.,7,向患者提供全面正確的信息,幫助其減輕患病及服藥可能帶來(lái)的心理負(fù)擔(dān),對(duì)于暫時(shí)拒絕抗病毒治療的患者,應(yīng)提供持續(xù)的隨訪咨詢(xún),強(qiáng)調(diào)保證良好的服藥依從性是治療成功的關(guān)鍵,心理狀態(tài)評(píng)估,.,8,抗病毒治療前的準(zhǔn)備,目錄,(一),常用抗病毒藥物簡(jiǎn)介,(三),國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案,(四),抗病毒藥物與其它藥物的相互作用,抗病毒治療時(shí)機(jī),(二),(五),.,9,CD4 計(jì)數(shù),HIV感染后的時(shí)間(年),臨床結(jié)果無(wú)“艾滋病或非艾滋病并發(fā)癥”,500,350,200,?,CIPRAHT001,START trial,何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療?,.,10,各國(guó)指南推薦的治療時(shí)機(jī),(1) Strong strength recommendation based on observational data (A-II)(2) Moderate strength recommendation based on expert opinion (B-III).(3 ) But treat all HIV+ pregnant women, HBV co-infection, HCV co-infection, HIVAN, HIV related neurocognitive disorders, ITP, non-AIDS cancers and serodiscordant couples (4) Individuals with CD4 150 cells時(shí)即開(kāi)始接受抗病毒治療的患者,烏干達(dá)的研究,.,16,抗病毒治療前的準(zhǔn)備,目錄,(一),常用抗病毒藥物簡(jiǎn)介,(三),國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案,(四),抗病毒藥物與其它藥物的相互作用,抗病毒治療時(shí)機(jī),(二),(五),.,17,常用抗病毒藥物分類(lèi)及作用機(jī)制,.,18,核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs),單藥:替諾福韋(TDF)、齊多夫定(AZT)、阿巴卡韋(ABC) 、拉米夫定 (3TC) 、司他夫定 (d4T) 、恩曲他濱 (FTC),合劑:雙汰芝(AZT +3TC) 、 三協(xié)維(AZT + 3TC +ABC) 、 Epzicom(ABC+3TC)、 Atripla(TDF + EFV + FTC) 、Complera(TDF + RPV + FTC) 、Stribild (TDF +EVG + cobi + FTC) 、Truvada(TDF + FTC),注:黑色為我國(guó)主要推薦使用的抗病毒藥物司他夫定(d4T)已在世界衛(wèi)生組織指南中明確指出不再使用,我國(guó)指南推薦逐步替換該藥物的應(yīng)用。去羥肌苷(DDI)在我國(guó)指南中也將逐漸淘汰其使用。,單,合,.,19,我國(guó)主要推薦使用的NRTIs,.,20,非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,單藥:依非韋倫 (EFV)、奈韋拉平 (NVP)、依曲韋林(ETR)、利匹韋林(RPV),合劑:Complera(RPV with TDF + FTC),注:黑色為我國(guó)主要推薦使用的抗病毒藥物,單,合,NNRTIs,.,21,我國(guó)主要推薦使用的NNRTIs,.,22,蛋白酶抑制劑(PIs),單藥:利托那韋 (RTV)、阿扎那韋 (ATV)、達(dá)蘆那韋 (DRV)、奈非那韋 (NFV)、沙奎那韋(SQV)、 Fosamprenavir (FPV)、 Tipranavir(TPV),合劑:洛匹那韋/利托那韋 (LPV/r,克力芝),注:黑色為我國(guó)主要推薦使用的抗病毒藥物,單,合,PIs,.,23,我國(guó)主要推薦使用的PIs,.,24,單藥:Dolutegravir (DTG)、 Elvitegravir(EVG)、拉替拉韋(RAL),合劑: Stribild (EVG+cobi/TDF/FTC),整合酶抑制劑,Integrase Inhibitors,.,25,融合抑制劑:注射用恩福韋肽 (T20),CCR5 受體拮抗劑:馬拉韋羅 (MVC),融合抑制劑和CCR5 受體拮抗劑,.,26,推薦方案: TDF(或AZT)+3TC+EFV(或NVP)首選方案: TDF+3TC+EFV備選藥物: AZT、 NVP使用方法:替諾福韋:300mg,每天一次; 齊多夫定:300mg,每天兩次; 3TC:300mg,每天一次; 依非韋倫:600mg,每晚一次; 奈韋拉平:初治2周為誘導(dǎo)期,200mg, 每天一次,之后200mg, 每天兩次,2012年國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)推薦的一線方案,.,27,一線NRTI突變對(duì)選擇二線NRTI的影響,耐藥,活性藥物,3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/3TC,耐藥,耐藥,活性藥物,活性藥物,M184V+ TAMS,M184V+ L74V,M184V+ K65R,突變,突變,突變,28,.,28,TDF對(duì)二線方案的保護(hù),.,29,一線方案應(yīng)用注意事項(xiàng)(1),1,.,30,對(duì)以下人群應(yīng)避免使用:基線CD4+T淋巴細(xì)胞400/mm3的男性和基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)250/mm3的女性;用利福平治療的艾滋病合并結(jié)核病患者;過(guò)去6個(gè)月使用過(guò)單劑量奈韋拉平的患者,開(kāi)始新的抗病毒治療.,由于依非韋倫有致畸的危險(xiǎn),在妊娠的13周以?xún)?nèi)應(yīng)慎用,但在妊娠中晚期(13周以后)可以應(yīng)用。,在治療最初的2周內(nèi),奈韋拉平的誘導(dǎo)劑量為200mg,每日1次;隨后如果未見(jiàn)新的藥疹同時(shí)ALT或AST水平未再升高,可將劑量調(diào)至200mg,每日2次。,一線方案應(yīng)用注意事項(xiàng)(2),2,奈韋拉平,.,31,艾滋病合并其他感染的抗病毒治療結(jié)核病,乙型,丙型肝炎,.,32,(一),一、艾滋病合并結(jié)核的抗病毒治療,(二),(三),(四),艾滋病合并結(jié)核病的特點(diǎn),艾滋病合并結(jié)核病患者抗病毒治療的時(shí)機(jī),艾滋病合并結(jié)核病的抗病毒治療方案,結(jié)核病相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,目錄,.,33,結(jié)核病的防控形勢(shì)不容樂(lè)觀,前言,結(jié)核病疫情,結(jié)核病疫情,艾滋病疫情的蔓延,DOTS直接督導(dǎo)短程化療,但是艾滋病的蔓延使結(jié)核病防控再次面臨挑戰(zhàn),疫情,疫情,盡管DOTS使結(jié)核疫情一度得到控制,直接督導(dǎo)短程化療(directly observed therapy shortcourse,DOTS),.,34,雖然,HAART使艾滋病機(jī)會(huì)感染明顯減少但是,我國(guó)艾滋病患者機(jī)會(huì)感染仍舊普遍存在,機(jī)會(huì)感染在AIDS患者中依然普遍存在,確診時(shí)已處于疾病發(fā)病期者多,艾滋病患者未能接受抗病毒治療者多,部分患者由于依從性、藥物毒副作用和HIV耐藥性等原因致使抗病毒療效并不理想,前言,.,35,結(jié)核病是我國(guó)艾滋病患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)感染之一,活動(dòng)性結(jié)核:艾滋病病情加重的因子之一,HIV感染:結(jié)核病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,前言,4000萬(wàn)艾滋病患者,1440萬(wàn)艾滋病患者合并結(jié)核桿菌感染,HIV/TB合并感染者,年結(jié)核發(fā)病率=,相互影響,7-10%,.,36,結(jié)核病是我國(guó)艾滋病患者主要死因,前言,兩病并存可在數(shù)周-數(shù)月內(nèi)危及生命,TB,HIV,11%,WHO,最終有11%的艾滋病患者死于結(jié)核病感染,.,37,1,艾滋病患者結(jié)核病的診斷相對(duì)困難,艾滋病合并結(jié)核病治療的復(fù)雜性,2,前言,患者藥物負(fù)擔(dān)重、藥物毒副作用疊加、依從性差,3,會(huì)出現(xiàn)結(jié)合相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,4,抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物存在相互作用,.,38,(三)艾滋病合并結(jié)核病的抗病毒治療方案,(二)艾滋病合并結(jié)核病患者抗病毒治療的時(shí)機(jī),目錄,(四)結(jié)核病相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,(一)艾滋病合并結(jié)核病的特點(diǎn),.,39,艾滋病患者不論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少均可并發(fā)結(jié)核桿菌感染,CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),200個(gè)/mm3,200個(gè)/mm3,50個(gè)/mm3,易發(fā)生肺外結(jié)核或播散性疾病,肺外結(jié)核病極為常見(jiàn)如結(jié)核性胸膜炎、心包炎及腦膜炎,HIV/TB合并感染者的臨床表現(xiàn)與發(fā)生于非HIV感染的結(jié)核病的臨床表現(xiàn)類(lèi)似病變大多局限于肺部,.,40,艾滋病合并結(jié)核病的診斷需綜合判斷,.,41,(三)艾滋病合并結(jié)核病的抗病毒治療方案,(一)艾滋病合并結(jié)核病的特點(diǎn),目錄,(四)結(jié)核病相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,(二)艾滋病合并結(jié)核病患者抗病毒治療的時(shí)機(jī),.,42,接受抗結(jié)核治療的患者開(kāi)始ART的最佳時(shí)間尚不清楚,2 W,4 W,6 W,8 W,有助于阻止HIV疾病的進(jìn)展,可能增加藥物的不良反應(yīng),可能增加IRIS的發(fā)生機(jī)率,嚴(yán)重時(shí)需要停止抗病毒和結(jié)核病治療,4 W,早期,推遲治療,有助于降低IRIS的發(fā)生率,提高患者服用的依從性,有可能增加患者病死率,抗結(jié)核治療后多久再給予抗病毒治療多年來(lái)沒(méi)有明確的說(shuō)法,通常建議,先抗結(jié)核病治療一段時(shí)間,再抗病毒治療,.,43,抗病毒治療時(shí)機(jī)的研究進(jìn)展,Timing,以往認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低就應(yīng)早期抗病毒治療,但對(duì)于350個(gè)/mm3的患者常建議暫緩抗病毒治療,南非的一項(xiàng)研究:在抗結(jié)核治療期間開(kāi)始抗病毒治療有助于降低艾滋病合并結(jié)核病患者的病死率,病死率,世界其他地方的一些研究:艾滋病合并結(jié)核病的早期抗病毒治療有助于延長(zhǎng)患者的生存期,生存期,早期治療,各國(guó)的抗病毒指南建議:對(duì)于HIV/TB合并感染者建議給予抗病毒治療,且盡早進(jìn)行抗病毒治療,.,44,美國(guó)DHHS艾滋病抗病毒治療指南(2013),CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),50個(gè)/mm3,50/個(gè)mm3,應(yīng)在抗結(jié)核治療2周內(nèi)開(kāi)始抗病毒治療,如病情較輕,應(yīng)在抗結(jié)核24周后(最遲812周內(nèi))開(kāi)始抗病毒治療,如病情較嚴(yán)重,需要在抗結(jié)核24周內(nèi)抗病毒治療,2 W,4 W,6 W,8 W,12 W,50個(gè)/mm3,病情較嚴(yán)重,病情較輕,50/個(gè)mm3,最遲812周,.,45,美國(guó)DHHS艾滋病抗病毒治療指南(2013),合并結(jié)核病的孕婦:盡早進(jìn)行抗病毒治療,多耐藥結(jié)核病和泛耐藥結(jié)核病:應(yīng)在TB耐藥性得到確認(rèn)后的24周內(nèi)開(kāi)始抗病毒治療并開(kāi)始二線抗結(jié)核治療,合并結(jié)核性腦膜炎:可考慮適當(dāng)推遲抗病毒治療的時(shí)間,2 W,4 W,抗病毒+二線抗結(jié)核,.,46,國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)(第3版),CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),500,應(yīng)在抗結(jié)核治療2-4周ART、最長(zhǎng)8周時(shí)開(kāi)始ART,應(yīng)在8周內(nèi)開(kāi)始ART,應(yīng)在抗結(jié)核治療2-4周內(nèi)開(kāi)始ART,個(gè)/mm3,合并結(jié)核感染者應(yīng)盡早啟動(dòng)抗病毒治療,.,47,(二)艾滋病合并結(jié)核病患者抗病毒治療的時(shí)機(jī),(一)艾滋病合并結(jié)核病的特點(diǎn),目錄,(四)結(jié)核病相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,(三)艾滋病合并結(jié)核病的抗病毒治療方案,.,48,利福霉素是短程抗結(jié)核治療的基本用藥,利福平,利福布汀,最強(qiáng)的肝臟P450酶誘導(dǎo)劑,誘導(dǎo)作用明顯低于利福平,主要包括,藥物合用,與核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)合用,EFV,注,或,PIs (LPV/r),450mg,150mg,.,49,藥物代謝變化,利福平是肝臟P450酶代謝的強(qiáng)有力誘導(dǎo)劑,能明顯將蛋白酶抑制劑的濃度降低到低劑量水平,不主張利福平和克立芝合用,而是改為與利福布丁合用,克立芝劑量不變,利福布丁減量,0.15,qd. (一天一次)結(jié)核治療不主張:隔日療法(不論CD4水平高低)利福平也是UGT1A1強(qiáng)誘導(dǎo)劑,體內(nèi)、體外試驗(yàn)證明拉替拉韋主要經(jīng)UGT1A1介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除 ,利福平與拉替拉韋聯(lián)用時(shí),拉替拉韋的血藥濃度會(huì)下降因此,與利福平合用時(shí),劑量加倍:800mg q12h,建議與利福布丁合用,兩者劑量不變,.,50,可替代,推薦的艾滋病合并結(jié)核病抗病毒治療方案,齊多夫定(替諾福韋),替諾福韋/恩曲他濱,拉米夫定,+依非韋倫(EFV),使用利福布汀,抗結(jié)核治療,+蛋白酶抑制劑(PI) 治療方案,抗結(jié)核治療,抗病毒治療,如果已接受,對(duì)患者的抗病毒治療方案重新進(jìn)行評(píng)價(jià),必要時(shí)應(yīng)調(diào)整抗病毒治療方案,IF,.,51,如:依非韋倫能降低利福布汀的血藥濃度,當(dāng)二者聯(lián)用時(shí),利福布汀的劑量應(yīng)該增加(0.450.6g/d),注意事項(xiàng),TB,HIV,HIV/TB合并感染者,應(yīng)注意藥物間相互作用,WHO抗病毒指南:選擇含依非韋倫(EFV)的抗病毒治療方案,抗病毒治療應(yīng)注意識(shí)別和處理TB-IRIS,HAART,.,52,(二)艾滋病合并結(jié)核病患者抗病毒治療的時(shí)機(jī),(一)艾滋病合并結(jié)核病的特點(diǎn),目錄,(三)艾滋病合并結(jié)核病的抗病毒治療方案,(四)結(jié)核病相關(guān)性免疫重建炎性綜合征,.,53,艾滋病患者出現(xiàn)結(jié)核病IRIS可造成嚴(yán)重后果,TB-IRIS,接受HAART時(shí),由于免疫系統(tǒng)對(duì)炎癥反應(yīng)能力的加強(qiáng),結(jié)核病的癥狀可能加重(通常發(fā)生于HAART后的13月),即使,在HAART前已經(jīng)進(jìn)行了積極的抗結(jié)核治療,仍無(wú)法避免結(jié)核病IRIS的發(fā)生,36,7,HIV/TB合并感染者IRIS發(fā)生的比例,使病情加重,甚至死亡,.,54,TB-IRIS的預(yù)防,開(kāi)始抗病毒治療,已完成結(jié)核強(qiáng)化期的治療,可以減少因免疫重建導(dǎo)致的TB-IRIS的發(fā)生,IRIS威脅小,HIV對(duì)病人的威脅更大,對(duì)于某些病例,可提前開(kāi)始抗病毒治療(抗結(jié)核治療后28周內(nèi)),+: 應(yīng)密切注意臨床表現(xiàn),.,55,TB-IRIS的治療,輕,輕度的IRIS,可使用非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療,無(wú)需調(diào)整抗病毒和抗結(jié)核治療方案,重,重度的IRIS,可使用強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松 龍(1mg/kg)進(jìn)行治療1-2周 后將激素逐漸減量,IRIS一般都有自限性,.,56,艾滋病合并其他感染的抗病毒治療乙型,丙型肝炎,.,57,二,三,艾滋病合并HCV的抗病毒治療,艾滋病合并HBV的抗病毒治療,目錄,.,58,目錄,三.艾滋病合并HBV的抗病毒治療,二.艾滋病合并HCV的抗病毒治療,.,59,急性 HCV感染,慢性HCV感染60%-85%,清除15%- 40%,硬化10% -15%,穩(wěn)定85% - 90%,肝癌,肝衰 25% (總感染人數(shù)的2% - 4%),HCV感染自然史,慢性進(jìn)展75%,病程20-30年病程進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括:年齡肥胖免疫抑制飲酒,1Levine RA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1271-1277. 2. Kenny-Walsh E. N Engl J Med. 1999;340:1228-1233. 3 Wiese M, et al. Hepatology. 2000;32:91-96. 4. Wiese M, et al J Hepatol. 2005;43:590-598. 5. Vogt M, et al. N Engl J Med. 1999;341:866-870. 6. Tong MJ, et al. N Engl J Med. 1995;332:1463-1466. 7. Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340. 8. Benhamou Y, et al. Hepatology. 1999;30:1054-1058. 9. Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832. 10. Harris DR, et al. Ann Intern Med. 2001;134:120-124. 11. Powell EE, et al. Hepatology. 2005;42:5-13. Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472, Available at: /2002/2002HepatitisC2002116html. Accessed April 10, 2007,.,60,HCV,HIV,抗體產(chǎn)生能力下降,影響急性感染后的病毒清除,90%以上慢性感染,增加HCV病毒載量,HIV對(duì)HCV的影響,母嬰傳播幾率增高,加快HCV相關(guān)肝臟疾病的進(jìn)展,.,61,HIV/HCV合并感染,HCV抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)時(shí)間延長(zhǎng)(假陰性,延誤丙肝診斷),中位HCV RNA(+)至Ab(+)時(shí)間91天6個(gè)月后的抗體陽(yáng)性率:87%9個(gè)月后的抗體陽(yáng)性率:90% 12個(gè)月后的抗體陽(yáng)性率:95%,Thomson E, et al. AIDS 2009; 23: 89-93,.,62,HCV清除能力下降,150名HIV(+)的HCV急性感染者(中位CD4:550),第12周,23人(15%)HCV RNA陰轉(zhuǎn)與CD4計(jì)數(shù)、基線HCV RNA和ALT峰值相關(guān),12周后,18人HCV RNA再次陽(yáng)轉(zhuǎn),第48周,僅有5人(3%)HCV RNA陰性,Aswad A, et al. EACS Conference 2007.,.,63,Deng LP, Gui XE, Zhang YX, Gao SC, Yang RR. Impact of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009 Feb 28;15(8):996-1003.,HIV感染者HCV進(jìn)展總風(fēng)險(xiǎn)高,HIV感染者HCV進(jìn)展(硬化、失代償、肝癌、死亡)總風(fēng)險(xiǎn)是HCV單純感染的3.4倍,.,64,Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reiss P, El Sadr WM, Kirk O, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006;166:16321
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