內(nèi)科學(xué)白血病PPT課件

白血病(Leukemia),1,主要內(nèi)容,概述病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療,2,概述,定義： 白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆 性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖 失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯 在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其 他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生累 積，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常 造血受抑制并浸潤(rùn)其他器官和組織。,3,Pluripotential stem cells,Myeloid stem cells,Lymphoid stem cells,Unipotential progenitor cells,Immature hematopoietic cells,mature hematopoietic cells,4,Erythrocytes: transport oxygen,NeutrophilBasophilEosinophilMonocytes/Macrophage,Defense against infection,Platelets: Mediate blood clotting,T-lymphocytes: antigen presenting,B-lymphocytes Plasma cell:,Source of antibodies,5,白血病的分類,急性白血病 （AL）,慢性白血病 （CL）,急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）,急性非淋巴細(xì)胞白血（ANLL,AML）,慢性粒細(xì)胞白血病（CML）,慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）,少見類型白血病,6,【發(fā)病情況】,發(fā)病率：3-4/10萬(wàn)（14億38640） ALCL，AML ALL CML CLL 男性女性 （1.81:1） 病種隨年齡呈不均勻分布與亞洲其他國(guó)家接近，低于歐美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性） 第1位（兒童及35歲以下成人）,7,【病因和發(fā)病機(jī)制】,8,【病因和發(fā)病機(jī)制】,一、生物因素（病毒感染-人類T淋巴細(xì)胞病毒型，EB病毒；免疫功能異常）二、物理因素（電離輻射，日本廣島-30倍，長(zhǎng)崎-17倍，DNA裂變 斷裂、重組）三、化學(xué)因素（苯-油漆、染料、塑料、農(nóng)藥，烷化劑-CTX、氮芥）四、遺傳因素（同卵雙生，1/5，唐氏綜合征-50/10萬(wàn)）五、其他血液?。∕DS、淋巴瘤、PNH.),9,第二節(jié)急性白血病,10,定義：,急性白血?。╝cute leukemia， AL）是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾 病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及 幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并 廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟 器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)為貧 血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象。,11,FAB分類法,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturation）M2（AML with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL ）M6（EL）M7（AMeL）,L1L2L3,12,M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）骨髓原始細(xì)胞30無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞3電鏡下MPO陽(yáng)性CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈陽(yáng)性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性,13,M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）原粒細(xì)胞（型型，原粒細(xì)胞漿中無(wú)顆粒為型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為型）占骨髓非紅系有核細(xì)胞（NEC，指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)）的90以上其中至少3以上的細(xì)胞為MPO陽(yáng)性,14,M3（急性早幼粒細(xì)胞白血?。┕撬柚幸灶w粒增多的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在NEC中30,15,M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）原粒細(xì)胞占骨髓NEC的3089其他細(xì)胞10單核細(xì)胞20（我國(guó)將M2分為M2a和M2b， M2a即M2，M2b特點(diǎn)：骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞增多，但以異常的中性中幼粒細(xì)胞為主，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，核仁常見，此類細(xì)胞30）,16,M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）骨髓中原始細(xì)胞占NEC的30以上各階段粒細(xì)胞占3080各階段單核細(xì)胞20M4Eo除上述特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在NEC中5,17,M5（急性單核細(xì)胞白血?。┕撬鐽EC中原單核、幼單核及單核細(xì)胞80原單核細(xì)胞80為M5a原單核細(xì)胞80為M5b,18,M6（紅白血?。┕撬柚杏准t細(xì)胞50NEC中原始細(xì)胞（型型）30,19,M7（急性巨核細(xì)胞白血?。┕撬柚性季藓思?xì)胞30血小板抗原陽(yáng)性血小板過氧化物酶陽(yáng)性,20,L1原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑12m）為主,21,L2原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑12m）為主,22,L3（Burkitt型）原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。,23,【臨床表現(xiàn)】起病急緩不一，臨床征象： 貧血、發(fā)熱、出血（均為正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)） 浸潤(rùn)（白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)表現(xiàn)）,24,正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn),貧血部分患者因病程短，可無(wú)貧血半數(shù)患者就診時(shí)已有重度貧血，尤其是繼發(fā)于MDS者貧血原因：紅細(xì)胞生成受抑、出血,25,正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn),發(fā)熱半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)可出現(xiàn)低熱或高熱，伴有畏寒、出汗高熱往往提示繼發(fā)感染，口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素者可出現(xiàn)真菌感染可發(fā)生病毒感染，偶見卡氏肺孢子蟲病發(fā)熱原因：腫瘤性發(fā)熱、感染,26,27,正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn),出血以出血為早期表現(xiàn)者近40出血部位：以皮膚瘀點(diǎn)、瘀癍、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見；眼底出血可致視力障礙；APL呈全身廣泛性出血多數(shù)AL死于出血，其中多數(shù)為顱內(nèi)出血出血原因：白血病細(xì)胞在血管中淤滯及浸潤(rùn)、血 小板減少、凝血異常、感染,28,29,白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn),淋巴結(jié)、肝、脾腫大 淋巴結(jié)腫大以ALL多見，縱隔淋巴結(jié)腫大常見于T細(xì)胞ALL骨骼和關(guān)節(jié) 常有胸骨下段壓痛，兒童多見關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，骨髓壞死出現(xiàn)骨骼劇痛眼部 綠色瘤粒細(xì)胞白血病,30,口腔和皮膚 牙齦增生、腫脹；皮膚藍(lán)灰色斑丘疹 M4和M5中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL） 常發(fā)生在治療后緩解期，兒童常見 白血病髓外復(fù)發(fā)的最常見部位 ALL最常見，其次為M4、M5和M2睪丸 白血病髓外復(fù)發(fā)的第二常見部位，多見于ALL其他,31,課間休息.,32,【實(shí)驗(yàn)室檢查】血象骨髓象(M)細(xì)胞化學(xué)免疫學(xué)檢查(I)染色體(C)和基因改變(M)血液生化改變,33,血象WBC：多數(shù)，也有正常或WBC10109/L白細(xì)胞增多性白血病WBC1.0109/L白細(xì)胞不增多性白血病多數(shù)可見數(shù)量不等的原始和/或幼稚細(xì)胞RBC：多數(shù)為正常細(xì)胞性貧血，少數(shù)可找到幼紅細(xì)胞PLT：，約5060109/L，晚期極度減少（2109/L）,34,35,骨髓象診斷AL的主要依據(jù)和必做檢查參見FAB分類法需要特殊注意的幾個(gè)問題：原始細(xì)胞/全部骨髓有核細(xì)胞（ANC）30為AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)低增生性白血病Auer小體僅見于ANLL，有獨(dú)立診斷意義,36,Auer小體,37,細(xì)胞化學(xué),38,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特異性酯酶,M5，非特異性酯酶，NaF抑制,39,免疫學(xué)檢查,白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1998）,40,急性白血病免疫學(xué)分型,41,急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布,42,特別提示：APL：CD13，CD33，CD9，CD68+， HLA-DR,43,染色體和基因改變,白血病常見的染色體異常和受累基因,44,APL患者染色體異常t(15;17)(q22;q21),45,PML-RAR形成示意圖,46,血液生化改變血清尿酸（特別在化療期間）尿酸排泄量尿酸結(jié)晶凝血機(jī)制障礙DIC血清、尿溶菌酶活性M4、M5腦脊液檢查：壓力，WBC，Pro，Glu，涂片可找到白血病細(xì)胞CNSL,47,【診斷】,1、臨床表現(xiàn)：貧血、感染、出血、浸潤(rùn)2、血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有原始或幼稚細(xì)胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，原始細(xì)胞30%；具體參考FAB分類法4、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查,48,治療,49,一般治療,（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥,按診斷分類實(shí)施相應(yīng)方案,化療前短期預(yù)處理,ALL地塞米松，10mg/m2，iv,AML羥基脲，1.52.5g/6h，po約36h,50,（二）防治感染,入住層流病房或消毒隔離病房應(yīng)用G-CSF或GM-CSF適用：ALL；老年、強(qiáng)化療或伴感染的AML微生物培養(yǎng)，迅速進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)型抗生素治療,（三）成分輸血支持,嚴(yán)重貧血吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞Hb80g/L注意：白細(xì)胞淤滯時(shí)，不宜馬上輸紅細(xì)胞PLT輸注單采血小板懸液出血直至止血預(yù)防嚴(yán)重出血PLT10109/L合并感染PLT 20109/L去除白細(xì)胞；滅活淋巴細(xì)胞,51,（四）防治尿酸性腎病,多飲水，24h持續(xù)靜脈補(bǔ)液每小時(shí)尿量150ml/m2堿化尿液，保持堿性尿別嘌醇，100mg，tid，po少尿和無(wú)尿按急性腎衰竭處理,（五）維持營(yíng)養(yǎng),維持水、電解質(zhì)平衡高蛋白、高熱量、易消化食物必要時(shí)靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng),52,抗白血病治療,（一）治療策略1、誘導(dǎo)緩解治療 目標(biāo)：迅速獲得CR 方法：化學(xué)治療（化療） CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.5 109/L，血小板100109/L，白細(xì)胞分類中無(wú)白血病細(xì)胞； 骨髓中原粒細(xì)胞早幼粒細(xì)胞（原單幼單核細(xì)胞或原淋幼淋巴 細(xì)胞）5，M3型除了原粒早幼粒細(xì)胞5，還應(yīng)無(wú)Auer 小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無(wú)髓外白血病。 理想的CR：白血病的免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均應(yīng)消失。2、緩解后治療 目標(biāo)：爭(zhēng)取無(wú)病生存（DFS）和痊愈 方法：化療和HSCT,53,細(xì)胞周期,54,（二）ALL的治療,55,56, 緩解后治療,57,復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)：CR后在身體任何部位出現(xiàn)可檢出的白血病細(xì)胞時(shí)間：多在CR后2年內(nèi)部位：骨髓復(fù)發(fā)最常見治療： 原方案誘導(dǎo)； HDAra-c 聯(lián)合米托蒽醌/氟達(dá)拉賓治療效果：2次緩解期短，長(zhǎng)生存率低。 髓外復(fù)發(fā)多見于CNS、睪丸，常有骨髓MRD治療：局部治療+全身化療CNSL未接受過放療者 HDMTX/Ara-c 聯(lián)合CNS照射/鞘內(nèi)給藥，接受放療者鞘內(nèi)給藥效果差。,58,（三）AML的治療, 誘導(dǎo)緩解治療,59,維甲酸綜合征 多見于APL單用維甲酸誘導(dǎo)過程中，3%-30%發(fā)生率。易患因素：初診時(shí)白細(xì)胞高及治療后迅速上升者表現(xiàn)：發(fā)熱，體重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰甚至死亡。 機(jī)制：細(xì)胞因子大量釋放（IL-1，TNF、IL-6） 粘附分子表達(dá)增多 治療：停用、吸氧、利尿、激素、單采、化療,60,AML與ALL不同點(diǎn)：AML CNSL發(fā)生率低 2% 初診時(shí)血中白血病細(xì)胞高、伴髓外病變、M4/M5、CD7+和CD56+應(yīng)預(yù)防性鞘內(nèi)給藥 國(guó)內(nèi)多數(shù)單位在CR后常規(guī)預(yù)防性鞘內(nèi)給藥，次數(shù)少于ALLAML比ALL治療時(shí)間明顯縮短, 緩解后治療,61, 復(fù)發(fā)和難治性AML治療, HD Ara-C聯(lián)合化療 新藥聯(lián)合化療：如氟達(dá)拉賓+IDA+G-CSF 年齡大或繼發(fā)性：預(yù)激方案 HSCT：HLA相合、部分相合、半相合 免疫治療：NST（非清髓性干細(xì)胞移植）、DLI（供體淋巴細(xì)胞輸注）、髓系單抗,62,（四）老年AL的治療,疾病特點(diǎn)：由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)、繼發(fā)于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者多見。,治療特點(diǎn)：強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，多數(shù)需減量化療,對(duì)于少數(shù)體質(zhì)好、支持條件好的患者，可采用中年患者的方案治療，有HLA相合同胞供體者可行NST,63,急性白血病,平均生存期3個(gè)月,不經(jīng)特殊治療,ALL，19歲，WBC50109/L,5070長(zhǎng)期生存至治愈（最好）,CR，鞏固與維持治療,女性ALL,預(yù)后好于男性,APL,預(yù)后良好多可治愈,年齡較大白細(xì)胞高,預(yù)后不良,染色體改變,繼發(fā)于放、化療或MDS，復(fù)發(fā)，多藥耐藥，較長(zhǎng)時(shí)間化療達(dá)到緩解，髓外白血病,預(yù)后差,ANLL，伴-5、-7和復(fù)雜染色體異常,預(yù)后差,ANLL，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）,預(yù)后好,ALL，伴t(9;22)、WBC25109/L,預(yù)后差,64,課間休息.,65,第三節(jié)慢性粒細(xì)胞白血病,66,概述,CML是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾?。ǐ@得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病）。病程發(fā)展較緩慢，主要涉及髓系，外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，脾大。在受累的細(xì)胞系中，可找到Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因。降白細(xì)胞治療，中位生存期為35年。分為慢性期（CP）、加速期（AP）、急性變期（BP/BC）。,67,中年多見，男女；起病緩慢慢性期 （1-4年） 無(wú)癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大 代謝亢進(jìn)癥狀：低熱、多汗、盜汗、乏力、 體重 腹脹、巨脾脾梗死 白細(xì)胞淤滯癥 胸骨壓痛陽(yáng)性,【臨床表現(xiàn)和病程演變】,68,加速期 （數(shù)月-數(shù)年） 發(fā)熱、體重、骨痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大 、原有治療藥物無(wú)效急性變期 （數(shù)月） 臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，少數(shù)急淋變、急單變預(yù)后極差,69,CML病程演變的可能分子機(jī)制,p53丟失RAS改變MYC異常p190BCR-ABL出現(xiàn)BCR-ABL位點(diǎn)DNA甲基化IL-1,70,（一）血象:1、WBC：計(jì)數(shù)顯著升高，常超過20109L，早期常在50109L以下，晚期可達(dá)100109L以上 分類：中性粒細(xì)胞為主，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始細(xì)胞10；嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多2、血小板計(jì)數(shù)，早期正?；颍砥?、RBC計(jì)數(shù)，早期正常，晚期,【實(shí)驗(yàn)室檢查】,一、慢性期,71,72,（二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性恢復(fù)，復(fù)發(fā)時(shí)下降（三）骨髓 增生明顯至極度活躍，以粒系為主，粒/紅比例明顯增高，中性中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞明顯增多，原粒10 嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多 紅系相對(duì)減少 巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，晚期減少,73,CML骨髓象,74,（四）細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查 90以上病人有Ph染色體：(9;22) (q34；q11) 9號(hào)染色體長(zhǎng)臂C-ABL原癌基因易位至22號(hào) 染色體長(zhǎng)臂斷裂點(diǎn)簇集區(qū)BCR，形成BCR-ABL融合基因，編碼p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。 Ph染色體見于粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。 5病人BCRABL融合基因陽(yáng)性，Ph染色體陰性。（五）血液生化 尿酸 LDH,75,PH染色體形成示意圖,76,血或骨髓原粒細(xì)胞10%外周血嗜堿性粒細(xì)胞20%不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增加除Ph染色體以外又出現(xiàn)其他染色體異常粒-單系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加，集落減少骨髓活檢示膠原纖維顯著增生,二、加速期,77,骨髓中原粒細(xì)胞或原淋+幼淋細(xì)胞或原單+幼單細(xì)胞20%外周血原粒+早幼粒細(xì)胞30%骨髓中原粒+早幼粒細(xì)胞50%出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn),三、急性變,78,1、不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高2、脾大3、血液學(xué)改變4、骨髓象改變5、Ph染色體6、BCR-ABL融合基因,【診斷】,79,一、Ph染色體陽(yáng)性疾病2%AML、5%兒童ALL、25成人ALL鑒別點(diǎn)：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢鑒別點(diǎn)：原發(fā)病特點(diǎn)、血象、骨髓象、Ph染色體,【鑒別診斷】,80,類白 慢粒原發(fā)病 感染、惡性腫瘤等 無(wú)脾 不大或輕度腫大 明顯（巨脾）WBC 很少50109/L 可100109/L中毒顆粒 常有 常無(wú)嗜酸嗜堿細(xì)胞 正常 增多NAP 強(qiáng)陽(yáng)性 活性Ph （-） （+）治療 隨原發(fā)病治愈而消失 需特殊治療而緩解,三、類白血病反應(yīng),81,相似處：脾大、血象中WBC ，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞鑒別點(diǎn)：多數(shù)WBC30109/L NAP陽(yáng)性 外周血中見幼紅，淚滴樣紅細(xì)胞易見 骨髓穿刺干抽 Ph染色體（-） 骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽(yáng)性,四、骨髓纖維化,82,一、白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理白細(xì)胞單采羥基脲化療水化堿化尿液,【治療】,83,二、化學(xué)治療 只能達(dá)到血液學(xué)緩解，不改變生存期 化療同時(shí)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，防止尿酸性腎病,（一）羥基脲：首選化療藥 DNA合成抑制劑，作用于晚階段及成熟粒細(xì)胞 起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。（二）白消安（馬利蘭）：作用于早期