川崎病新共識(shí) （kawasaki 課件

川崎病 （Kawasaki disease，KD）,又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（MCLS） ，是好發(fā)于兒童的一種以全身血管炎性病變?yōu)橹鞯陌l(fā)熱性疾病 愈后：未經(jīng)治療的病兒約四分之一發(fā)生冠脈損傷。雖經(jīng)大劑量IVIG和阿司匹林治療冠脈損傷發(fā)生率仍達(dá)5-6%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心梗及缺血性心臟病，甚至猝死。,川崎病發(fā)病及冠脈損害的新動(dòng)向,據(jù)2010第10屆國(guó)際川崎病大會(huì)報(bào)告： 1.近年KD發(fā)病不斷增加 日本、美國(guó)、中國(guó)及亞歐非各地報(bào)告均日趨增多。目前被認(rèn)為是引起兒童獲得性心臟病最常見的原因。 2.合并冠狀動(dòng)脈病變的比例較前降低，但巨型冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率無明顯降低 3.因臨床表現(xiàn)不典型而延遲診斷及對(duì)IVIG治療無反應(yīng)的川崎病可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管損害 及時(shí)診斷川崎病，正確合理治療其心血管合并癥是兒科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn),川崎病的病因和病理,川崎病病因至今仍不明確。目前公認(rèn)病因包括： 外在因素：如各種微生物感染 內(nèi)在因素：如遺傳因素、免疫反應(yīng) 環(huán)境因素：家庭、生活環(huán)境等 近年關(guān)于川崎病發(fā)病與患者易感性關(guān)系的研究已有基因關(guān)聯(lián)和易感位點(diǎn)等方面的初步結(jié)果。 川崎病病理特點(diǎn)為急性非特異性血管炎，以中、小動(dòng)脈為主，可累及多臟器的血管，包括心、腎、胃腸、皮膚、肺、肝、脾、生殖腺，唾液腺及腦等，其中以冠狀動(dòng)脈炎最為重要。,川崎病的病因和病理,目前認(rèn)為川崎病是具有遺傳易感性的個(gè)體在各種致病因子的作用下通過直接損害或超抗原介導(dǎo)導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡，釋放一系列細(xì)胞因子引起的以中動(dòng)脈血管炎為主要表現(xiàn)的多臟器損害臨床綜合征。,病例一,患兒男，9月 因反復(fù)發(fā)熱10余天，伴流涕，咳嗽、皮疹，多次就診 初診醫(yī)生考慮“化扁、支氣管炎、蕁麻疹”等，予仙力素、阿奇霉素等抗生素及地塞米松、氨溴索10余日，仍反復(fù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37-40度之間，期間曾出現(xiàn)皮疹、唇紅、眼紅表現(xiàn)，無頸淋巴結(jié)腫大，無手足硬腫及脫皮 實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC（19.5萬）CRP（35.5）PLT（615萬）升高，發(fā)熱第十天有醫(yī)生懷疑川崎病，建議住院，但未進(jìn)一步檢查。發(fā)熱第14天申請(qǐng)心動(dòng)圖檢查，第15天超聲提示：雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤（右冠脈巨大瘤GRCAA 8.8mm，LCA 7.6mm） 確診川崎病合并冠狀動(dòng)脈巨大瘤入院 入院后予IVIG 2g/kg后熱退，復(fù)查心動(dòng)圖提示雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤合并血栓形成，予華法林加阿司匹林治療，后改用氯吡格雷（波立維）加阿司匹林治療至今。,超聲心動(dòng)圖診斷冠狀動(dòng)脈損害標(biāo)準(zhǔn),日本衛(wèi)生部制定的KD冠狀動(dòng)脈病變標(biāo)準(zhǔn)為： CAD指冠狀動(dòng)脈5歲以內(nèi)3 mm，5歲以上4 mm，局部血管內(nèi)徑徑大于其近或遠(yuǎn)端血管內(nèi)徑的1.5倍或冠狀動(dòng)脈管腔明顯不規(guī)則； 冠狀動(dòng)脈缺乏正常的逐漸變細(xì)或血管周圍回聲強(qiáng)，也提示KD患兒的冠狀動(dòng)脈病變。 美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)制定的冠狀動(dòng)脈瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)為： 小型動(dòng)脈瘤（內(nèi)徑8mm） 注意：正常冠狀動(dòng)脈的變異較大，必須由專業(yè)有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生檢查,本病例的思考,1.本例最后確診川崎病合并冠狀動(dòng)脈巨大瘤，延誤診斷的原因，是癥狀不典型嗎？ 2.本例醫(yī)生的早期診斷和處理存在哪些問題？對(duì)發(fā)熱伴皮疹，抗生素治療無效的病例，兒科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)怎樣處理?退熱藥和激素怎樣使用較好？ 3.對(duì)早期癥狀不典型的患兒如何盡可能減少漏診？,川崎病的診斷,川崎病的診斷（日本2002頒布的標(biāo)準(zhǔn)） 1.發(fā)熱五天以上； 2.具有下列五項(xiàng)中的四項(xiàng)： (1)雙側(cè)眼結(jié)膜充血，無滲出物。 (2)口腔及咽部粘膜有充血，口唇干燥皸裂，楊梅舌。 (3)急性期手足紅腫，亞急性期甲周脫皮。 (4)出疹主要在軀干部，斑丘疹，多形紅斑樣或猩紅樣。 (5)頸淋巴結(jié)腫，直徑超過1.5cm。 如有發(fā)熱只伴有其他三條，但見冠狀動(dòng)脈瘤者亦可診斷。,不典型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn),不典型川崎病的診斷（2004年ABA川崎病診療指南） 連續(xù)發(fā)熱5天以上 5項(xiàng)臨床特征中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng)，且需排除猩紅熱、藥物過敏綜合癥、Stevens-Johnson綜合癥、中毒性休克綜合癥、腺病毒感染、病毒感染等發(fā)熱性疾病 超聲心動(dòng)圖現(xiàn)實(shí)冠狀動(dòng)脈異常是診斷不典型川崎病的主要根據(jù)之一 部分不典型表現(xiàn)：如卡介苗斑,美國(guó)在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào),發(fā)熱是川崎病診斷的必須條件 具有條以上的主要臨床表現(xiàn)者可在發(fā)熱第天確診川崎病 因所有主要臨床表現(xiàn)不可能在病程早期全部出現(xiàn)，有時(shí)需要繼續(xù)觀察才能最后確診 不明原因發(fā)熱天以上，且具有任何條川崎病主要臨床表現(xiàn)者應(yīng)考慮本病可能。,常見川崎病診斷的“陷阱”,發(fā)熱伴皮疹： 通常被認(rèn)為：蕁麻疹、藥物疹、麻疹、手足口或其他病毒疹 發(fā)熱和單側(cè)頸部淋巴結(jié)大被認(rèn)為：上呼吸道感染、頸淋巴結(jié)炎 結(jié)膜充血、唇紅：發(fā)熱或哭鬧引起 手足腫脹被認(rèn)為：打針或關(guān)節(jié)炎引起 其他如黃疸、抽搐、無菌性白細(xì)胞尿可能被認(rèn)為是肝炎、病毒性腦炎、尿路感染。甚至是消化道癥狀和膽囊水腫而誤認(rèn)為急腹癥給予手術(shù)治療。,指南提出在KD早期診斷中 要注意鑒別,1.與其它發(fā)熱出疹性疾病鑒別：如敗血癥、鏈球菌或葡萄球菌引起的中毒性休克綜合癥、猩紅熱及由腸道病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體等引起的感染等 2.與咽結(jié)合膜熱、頸淋巴結(jié)炎、藥物過敏及某些皮膚病鑒別 3.對(duì)于IVIG治療耐藥的病例，要與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及惡性淋巴結(jié)瘤等鑒別,漏診常見的醫(yī)生原因,常見認(rèn)識(shí)誤區(qū)： 1.少數(shù)醫(yī)生不認(rèn)識(shí)川崎病或認(rèn)為川崎病是罕見病 2.錯(cuò)誤的排除診斷思維。認(rèn)為有病原學(xué)感染的證據(jù)或其他器官病變就可排除川崎病 3.錯(cuò)誤認(rèn)為心動(dòng)圖正常就可排除川崎病 必須明確：川崎病是在各種病原體的作用下通過直接損害或超抗原介導(dǎo)導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡，引起以中小動(dòng)脈血管炎為主要表現(xiàn)的多器官損害臨床綜合征。,本病例體會(huì)：,1.對(duì)不明原因發(fā)熱5天以上，且具有任何1條川崎病主要臨床表現(xiàn)患兒，常規(guī)應(yīng)考慮本病可能 2.川崎病的診斷并非為排他性診斷。川崎病可由各種病原微生物感染誘發(fā)。其基本病理改變?yōu)槿碇行?dòng)脈血管炎，可導(dǎo)致多臟器損害 3.在診斷未明確時(shí)不建議使用長(zhǎng)效退熱藥和激素類藥物 4.及時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查有助于減少不典型川崎病的漏診（適宜檢查時(shí)間一般在發(fā)熱5天后）,血常規(guī)、CRP及血沉結(jié)果,入院后診療過程,超聲心動(dòng)圖結(jié)果,第二次住院：5-31 因“確診川崎病20天，發(fā)熱伴關(guān)節(jié)腫脹3天”入院 入院體查：神志清，未見皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。球結(jié)膜無充血，口唇紅潤(rùn)，無皸裂，未見楊梅舌，咽部無充血，扁桃體無腫大心肺腹無異常。雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、手指關(guān)節(jié)和右側(cè)膝關(guān)節(jié)稍紅腫，皮溫稍高，壓之疼痛，活動(dòng)受限，手足肢端有脫皮。 輔助檢查：27/5心彩超：左、右冠狀動(dòng)脈瘤大致同前，少量心包積液。 入院診斷：1.川崎病并左右冠狀動(dòng)脈瘤 2.幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎？,病原學(xué)檢查結(jié)果,注：呼吸道病原學(xué)I：支原體、衣原體、腺病毒；II：流感病毒A、B，呼吸道合胞病毒，腸道病毒；III：偏肺病毒、卡病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒,自免3項(xiàng)、血管炎4項(xiàng)、免疫5項(xiàng)、總IgE及自抗12項(xiàng)結(jié)果,注：自免3項(xiàng)：AKA、RF-IgG、CCP；血管炎4項(xiàng)：p-ANCA、c-ANCA/MPO/PR3;免疫5項(xiàng)：IgG、IgM、C3、C4,診療過程,本病例的思考,診斷：川崎病合并冠狀動(dòng)脈瘤 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎？ 治療：急性期：大劑量 IVIG 2g/kg*4 大劑量甲強(qiáng)龍30mg/kg*3 后期：阿司匹林、華法林、氯吡格雷 患兒對(duì)IVIG不敏感的原因是什么？ 本病例診斷和治療存在哪些不足？,川崎病常規(guī)治療（AHA治療方案）,IVIG的使用 確診后單次使用IVIG 2g/kg沖擊治療 發(fā)病10天內(nèi)使用有效，病程5-7天內(nèi)使用效果更佳 若病程10天，患兒仍有全身炎癥表現(xiàn)，如發(fā)熱、球結(jié)膜充血、血沉、CRP仍持續(xù)升高，仍應(yīng)采用IVIG沖擊治療,川崎病的治療,Asprin的使用： 急性期大劑量抗炎；恢復(fù)期小劑量抑制血小板 美國(guó)：80-100mg/kg.d，分4次口服，熱退48-72小時(shí)后改小劑量3-5mg/kg.d； 日本：30-50mg/kg.d，分2-3次口服，熱退后改小劑量，持續(xù)使用2個(gè)月 若無合并冠狀動(dòng)脈損害，小劑量阿司匹林使用6-8周 合并冠狀動(dòng)脈損害者，小劑量阿司匹林使用至冠狀動(dòng)脈損害恢復(fù)為止,對(duì)IVIG無反應(yīng)川崎病,定義： 川崎病患兒在發(fā)病5-10d內(nèi)接受大劑量IVIG（2g/kg）及阿司匹林（ASA）標(biāo)準(zhǔn)治療后48-72h仍持續(xù)發(fā)熱（38度）；或給藥后2-7d甚至2周內(nèi)仍在發(fā)熱，并符合至少1項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG無反應(yīng)型川崎病,用IVIG后仍反復(fù)發(fā)熱的原因,IVIG無反應(yīng)發(fā)生的原因： 1.IVIG的用量不足，機(jī)體代謝亢進(jìn)，中性粒細(xì)胞活化過多且活性過強(qiáng)，細(xì)胞因子顯著增加，效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體未成熟。 2.與IVIG制劑類型、濃度有關(guān)。 3.研究發(fā)現(xiàn)人類IL-1B基因多態(tài)性，免疫球蛋白受體（Fc ）的同基因型均影響患兒對(duì)丙球的敏感度。 此外，新近發(fā)生的某些病原體感染，如流感病毒、腺病毒、麻疹病毒，EB病毒等可能使發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)。 少數(shù)病例可能并存在其他自身免疫性疾病如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、巨噬細(xì)胞活化綜合癥等。,IVIG不敏感患兒的治療,IVIG無反應(yīng)者的治療 目前尚無統(tǒng)一方案 再次應(yīng)用大劑量IVIG 2g/kg 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 應(yīng)用血漿置換療法 英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺、烏司他丁等,激素治療川崎病的理論根據(jù),川崎?。↘D）是一種原因不明的超敏性血管炎，血管免疫性損傷是川崎病的病理基礎(chǔ)，理論上，糖皮質(zhì)激素治療川崎病是適宜的 是否采用糖皮質(zhì)激素治療川崎病一直存在爭(zhēng)議。 1979年日本Kato等發(fā)現(xiàn)，在KD急性期單獨(dú)使用GCS可以增加血小板聚集，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生（單獨(dú)使用潑尼松組發(fā)生幾率為65%，單獨(dú)使用阿司匹林為11%），此項(xiàng)研究結(jié)論使GCS在治療KD中受到排斥）,糖皮質(zhì)激素（GCS）治療川崎病的Meta分析,2005年，Wooditch等Meta分析結(jié)果顯示：KD早期在聯(lián)合應(yīng)用ASP+IVIG的基礎(chǔ)上短期使用GCS，可有效縮短病程，且不會(huì)加重冠狀動(dòng)脈損害。 2010年，張永為等的Meta分析結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)治療方案（IVIG+ASP）+GCS，未能顯著降低CAA的發(fā)生率，可減少IVIG再治療發(fā)生率和發(fā)熱天數(shù) 2011年，朱伯會(huì)等Meta分析結(jié)果顯示：GCS+IVIG治療KD，與常規(guī)IVIG組比較，CA病變及CAA發(fā)生率無差異，可縮短熱程、加快炎癥指標(biāo)下降，并可降低治療無反應(yīng)率或IVIG再治療率,GCS治療KD的歷史,2013年，Chen S（國(guó)內(nèi)）等進(jìn)行的Meta分析（Heart，IF 4,223），結(jié)果顯示：GCS+IVIG在KD早期治療，可降低CA病變的發(fā)生率,GCS治療KD的用法,AHA建議方案（2004年） IVIG（2g/kg）2次+ASP治療仍不熱退者，可考慮使用GCS治