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血液透析患者血管鈣化由于血管鈣化的血液透析患者很常見，也很重要，但是在目前條件下很容易也大家忽視，不太重視這種并發(fā)癥。提到血管鈣化，一般在兩種情況下要講到，第一個是在心血管疾病的時候，要講到血管鈣化，因為心血管疾病是血液透析患者最重要的死亡原因占到第一位，另外血管鈣化就是在 CKD 、 MBD 里面提到了， CKD 是慢性心臟病， MBD 是礦物質(zhì)和代謝紊亂，這是一個慢性腎衰，血液透析患者是一個很重要的并發(fā)癥，它這里面包括有血管鈣化的內(nèi)容。血管鈣化肯定是不好的，對病人的死亡是有關(guān)系的。這里面提到有兩個研究，一個研究是冠脈的鈣化，如果冠脈的鈣化積分越高隨著時間延長，病人的死亡率越來越高，它是個這樣的關(guān)系。另外一個研究是講動靜脈內(nèi)漏的鈣化與病人死亡的關(guān)系，血液透析最好的血管通路是自己的動靜脈內(nèi)漏，如果這個病人的動靜脈內(nèi)漏出現(xiàn)鈣化，預(yù)示著該病人預(yù)后不好，死亡率就會增加，從這個研究能夠看到這一點。血管鈣化與死亡有關(guān)系，直接來說是它 CKD 患者的一個殺手， 2009 年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)，直接指出血管鈣化是 CKD 患者的一個殺手。血管鈣化的流行病學(xué)有這么幾個特點，第一個發(fā)生率高，在剛進(jìn)入到血液透析這些患者，血管鈣化的發(fā)生率大概是在 50% 左右，以后隨著透析的年限增長，鈣化發(fā)生就增高，如果病人透析超過了 20 年， 100% 的患者都有血管鈣化，這是它的一個特點患病率高。第二個是年輕化，普通人群一般是在老年以后才可以出現(xiàn)血管鈣化，但是對于血液透析患者來說 20 多歲 30 多歲這樣一個年齡段就開始出現(xiàn)血管鈣化。第三個特點是進(jìn)展比較快，一旦出現(xiàn)血管鈣化，它即呈現(xiàn)一個進(jìn)行性的發(fā)展。所以從血管鈣化累及的血管，因為我們?nèi)韽念^到腳都有血管存在，血管鈣化一般的來說指的是動脈系統(tǒng)，也就說從大動脈、中動脈、小動脈都可以出現(xiàn)血管鈣化，另外靜脈是出現(xiàn)血管鈣化，特別是血液透析患者，它有一個自己的動靜脈內(nèi)漏，所以這個漏體尤其是吻合口也是可以出血管鈣化的。動脈的動脈壁有兩種類型的鈣化，一種是內(nèi)膜的鈣化，另外一個是外膜的鈣化，這是一個正常的動脈壁的模型圖。我們看看內(nèi)膜在什么地方，中膜在什么地方。對于一個內(nèi)膜鈣化來說，出現(xiàn)在血管內(nèi)膜里面，這里面是一個動脈粥樣硬化斑塊，都是鈣化，但如果是在中膜里面，中膜一般就是基層，在基層里面可以出血管的鈣化。對于內(nèi)膜鈣化來說，因為它是動脈粥樣硬化的一部分，所以對動脈粥樣硬化它本身就是一個炎癥反應(yīng)，因為這種斑塊里面有脂質(zhì)的沉著，另外這種斑塊可以往管腔里突出，可以引起血管狹窄引起組織缺血。對于中膜的鈣化來說，因為它在中膜里面，所以沒有炎癥反應(yīng)，也沒有脂質(zhì)的沉著，一般的來說是沒有癥狀。另外病人表現(xiàn)為血管彈性差，病人表現(xiàn)為收縮期的高血壓。對血管鈣化在尿毒癥、血液透析這些患者，特別性的鈣化是血管中層的鈣化，這個血管中層的鈣化可以累積大小血管，特點是分布是一個連續(xù)性的線一樣的分布，血管是僵硬的，所以他的內(nèi)壓差，內(nèi)部速度是增加的，它參與了左室肥厚、心功能不全、心功能衰竭的發(fā)生，血管鈣化中層鈣化。血液透析患者血管鈣化的確切機制目前還不是十分清楚，成熟的觀點認(rèn)為血管鈣化是不可調(diào)控的，礦物質(zhì)在血液中間過度飽和造成的一個被動的沉積，但是現(xiàn)在有證據(jù)顯示，這些患者的血管鈣化是多種因素參與的主動調(diào)控過程，也就是說在很多的因素作用在，有傳統(tǒng)的的因素，也有跟尿毒癥相關(guān)的因素，血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟樣細(xì)胞，機制比較復(fù)雜。對于 CKD 尿毒癥患者來說，體內(nèi)存在著促進(jìn)鈣化的因素，比如高磷血癥、高鈣血癥、氮磷沉積的增高、 PTH 的增高（甲狀旁腺功能的亢進(jìn)），這些都是促進(jìn)鈣化形成的因素，但同時這些患者里面還存在著有一個抑制鈣化的因素，比如說胎球蛋白，另外有機質(zhì)的 GRA 蛋白，只有當(dāng)促進(jìn)鈣化的因素超過了抑制鈣化的因素，這種鈣化才形成，也就是促進(jìn)因素他的作用更強一些，使這叫血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟樣細(xì)胞，然后再釋放很多的骨基質(zhì)蛋白，這就形成了鈣化的核心，當(dāng)然這里面也有一些基因多態(tài)性的問題，所以總體來說發(fā)病機制還是很復(fù)雜的。現(xiàn)在具體看一下這些因素，首先我們講一下鈣。鈣化肯定與鈣有關(guān)系，也就是說血管鈣化因為在正常情況血管是沒有鈣化的，這種鈣化也是一種叫做異位的鈣化，在不應(yīng)該出現(xiàn)的部位出現(xiàn)了鈣化，肯定與血鈣也是有關(guān)系，高鈣血癥促進(jìn)了鈣磷沉積的增高，也就是說促進(jìn)了鈣化。血鈣與病人死亡的直接關(guān)系，呈一個 U 型的關(guān)系。在中間最合適的，我們推薦的血鈣的水平，死亡是最低的，高于這個標(biāo)準(zhǔn)，死亡就會增加，低的越多，高的越多死亡率就更高，呈現(xiàn)一個 U 型的關(guān)系。所以我們定了一些目標(biāo)值，對于透析患者，血鈣的目標(biāo)值與非透析患者還不太一樣，相對于非透析病人他的肌酐清除率一般都是在 15ml/min 以上，也就是說四期以前的這些病人。肌酐清除率小于 15ml/min ，也就是五期的病人需要做透析治療。對于五期的替代治療患者來說，血鈣濃度相對更低一點，定的是 2.1 2.37mmol/L 這個范圍。這是對血鈣來說，對血磷來說。因為磷是比較難的控制，所以對于 CKD 五期到達(dá)透析階段的患者，血磷的標(biāo)準(zhǔn)比前面要高一些，也就在 3.5-5.5mg/dl 這樣一個水平。如果讓有透析病人的血管放在一個固定濃度的鈣和磷的培養(yǎng)機制里，我們可以觀測到透析患者發(fā)生血管鈣化的比例是比較高的，也就是說在尿毒癥這種環(huán)境下，最容易誘導(dǎo)引起血管鈣化的問題，所以正常的動脈是很低的。下面看一下血磷，血磷非常重要，所以高磷血癥也是血管鈣化一個很重要的因素。對于血磷來說，與病人死亡的關(guān)系也是一個 U 型的關(guān)系，過低與過高的血磷都會導(dǎo)致患者的死亡增加。血磷也作為一種血管毒素，在臨床研究已經(jīng)表明了，血磷控制的越差，血管鈣化的進(jìn)展就越快。高磷血癥也可能是直接地引起血管的損傷，也可能是間接地引起血管的一些改變。前面我們也提到冠狀血管的鈣化的積分對病人的死亡是有關(guān)系，那么在這里面也提到的磷的結(jié)合劑的問題，因為我們現(xiàn)在普遍用的磷結(jié)合劑，在國內(nèi)來說還是含鈣的一些結(jié)合劑，在國外現(xiàn)在已經(jīng)普遍用不含鈣的磷結(jié)合劑，隨著時間的延長，不含鈣的磷結(jié)合劑的使用病人的死亡會下降。這個一般在三年以上看得出來。接下來我們再看一下 PTH （甲狀旁腺激素）。因為甲狀旁腺的問題實際上面也是我們專業(yè)人士很困惑的一個問題，現(xiàn)在還沒有很好解決這個問題，新的指南所定的 CDH 的目標(biāo)值定的非常寬松，所以我們也不知道怎么辦，這里面還有一個檢測的問題，當(dāng)然現(xiàn)在有一代二代三代的這些方法，如果我們要真的實施，這是一個全片段的 PTH ，最好用三代的檢測方法直接對臨床的幫助會更大，以前很多的文獻(xiàn)報道的甲狀旁腺功能亢進(jìn)都是用的二代的檢測方法，這里面也不完全是一個真正的全片段的 PTH 。所以我們在觀測到 PTH 對病人死亡的關(guān)系時，其實也是一個 U 型的關(guān)系，就是在 PTH 水平比較低和比較高的時候，死亡是增加的，只是我們最好的 PTH 的目標(biāo)值是 150-300pg/ml 范圍里。PTH 的治療，對于嚴(yán)重甲狀旁腺病人來說是可以采取手術(shù)治療的，也就說用手術(shù)的辦法，把病人的甲狀旁腺切除，降低 PTH 的水平，還有些病人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在切掉了甲狀旁腺以后，血管鈣化可以逆轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在我們看一下甲狀旁腺切除手術(shù)對于心臟鈣化的影響。這里有一篇文獻(xiàn)報道這方面的一個改變。在甲狀旁腺切除以后我們發(fā)現(xiàn)心臟的冠狀動脈的鈣化積分是下降的，沒有做甲狀旁腺切除的這些患者，心臟冠狀動脈鈣化積分是增高的，這個我們可以從這個圖看出來。對于甲狀旁腺切除以后心臟鈣化的改變，這里也有一篇文獻(xiàn)，講的是在甲狀旁腺切除以后與甲狀旁腺沒有切除病人病人的冠狀動脈鈣化積分的一個變化，從這個圖可以看出來，甲狀旁腺切除以后，鈣化的積分是下降的，沒有做甲狀旁腺切除的鈣化的積分是比較高的。在西方國家歐美，用手術(shù)的辦法解決甲狀旁腺功能亢進(jìn)現(xiàn)在已經(jīng)在減少，甚至有些地方已經(jīng)不做了，他們只使用藥物來解決這個問題，這里面有一個藥物叫西那卡塞，西那卡塞是鈣敏感受體的激動劑，可以抑制甲狀旁腺的增生，阻止血管鈣化的發(fā)生。這里面有一些研究還在進(jìn)行當(dāng)中。EVOLVE 研究的樣本量還挺大，對照組和西那卡塞組患者例數(shù)都能夠達(dá)到 2000 例，這里看它的終點事件，也是對病人死亡怎么樣，對心腦血管的事件影響怎么樣，當(dāng)然我們也期待這種結(jié)果的發(fā)布。在這些結(jié)果發(fā)布之前，其實在 2010 年在 MDT 雜志有一個西那卡塞對于鈣化積分影響的研究，從這個圖可以看出來，西那卡塞用了 36 個月的過程當(dāng)中，總體情況它的鈣化積分雖說有所增高，但增高的不是特別明顯，但同時也指出來了，如果不用西那卡塞，這種增高的速度幅度是更多的更快的。下面我們看一看抑制鈣化的一些物質(zhì)，比如胎球蛋白。前面提到的都是促進(jìn)血管鈣化的因素，下面我們簡單講一下抑制血管鈣化的因素，這里面有一個很重要的叫胎球蛋白。胎球蛋白與鈣磷形成高分子的礦化胎球蛋白復(fù)合物，這種復(fù)合物抑制了血清中的過飽和的鈣磷沉積，血管平滑肌細(xì)胞攝取并且將這種復(fù)合物釋放到基質(zhì)囊泡當(dāng)中竟然抑制了礦化活性的磷形成，也抑制了細(xì)胞凋亡，通過這些途徑發(fā)揮了抑制鈣化的作用。還有其他的一些抑制鈣化的因素，我們就不再講了。對于血管鈣化的評估，現(xiàn)在用的是影像學(xué)的技術(shù)，包括 X 光片、超聲波、 CT 這些影像學(xué)的技術(shù)。這里面可以從這四方面考慮，第一個從操作者的方便性來看，第二是放射線的情況，第三是能不能做定量分析，第四是費用，從普通的 X 光片和超聲來看，費用是比較低的，對操作來說也比較方便，如果要是多部位的檢查的話是可以做半定量的分析。螺旋 CT 、電子束的 CT 的費用比較高，但是優(yōu)點可以做定量分析，對操作者有比較高的要求。對于血管鈣化的評估，北大人民醫(yī)院也做了血液透析的血管鈣化的研究，他們發(fā)表一篇文章在國外的血液凈化雜志上面。采取平片，即骨盆和手的 X 光片，然后進(jìn)行評估積分，在臨床上這是可以用的。現(xiàn)在再講一下特殊的一種血管鈣化，這種血管鈣化原來叫鈣化環(huán)，現(xiàn)在就叫做鈣性尿毒癥性小動脈病，簡寫叫 CUA ，這是一種出現(xiàn)在透析患者身上的也可以危及患者生命的疾病，主要的組織病理學(xué)的特點是小動脈的終成鈣化，這種血管內(nèi)有纖維化、血栓形成。這是 CUA 病人的片子，看到有大面積的潰爛。血管鈣化一般的來說是影響到中膜，但是也可以影響到內(nèi)膜和外膜，這是病人的病理血管鈣化的防止。首先要控制傳統(tǒng)的危險因素，比如說高血壓、高血脂、糖尿病、高血糖等這些傳統(tǒng)的一些危險因素，另外還有禁煙、不要吸煙等傳統(tǒng)危險因素。另外要控制與尿毒癥相關(guān)的危險因素，比如說高磷血癥，要注意控制飲食中磷的含量一些磷的結(jié)合劑，這里面磷的結(jié)合劑，從血管鈣化的角度來說，最好用不含鈣的磷的結(jié)合劑，以免增加鈣的負(fù)荷。另外還要控制甲狀旁腺激素，對太高的甲狀旁腺激素，有功能亢進(jìn)的患者可以用手術(shù)的辦法，也可以考慮用西那卡塞這樣新型的抑制甲狀旁腺增生的藥物。對于鈣系尿毒癥的小動脈病，治療的選擇可以綜合考慮，一方面要降低促進(jìn)鈣化的因素，另外一方面要增加抑制鈣化的因素。已經(jīng)有鈣化的患者，可以采取硫代硫酸鈉來逆轉(zhuǎn)鈣磷的沉積，另外還有一些其他的支持治療。硫代硫酸鈉，實際是一個解毒的藥物，用到血管鈣化的治療歷史也不是太長，病例數(shù)也不是非常多，但有些病人有潰瘍的經(jīng)過硫代硫酸鈉的治療以后，潰瘍可以愈合。