乙肝指南2015(12.12下午).ppt

慢性乙型肝炎防治指南 （2015年版） 解 讀,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 張倫理 教授,慢性乙型肝炎防治指南的更新,數(shù)字指南,1個(gè)目標(biāo) 2類藥物，強(qiáng)調(diào)一線治療無處不在 3個(gè)終點(diǎn)：優(yōu)選人群追求治愈 4點(diǎn)注意（適應(yīng)癥、優(yōu)化和耐藥、副作用和監(jiān)測(cè)） 22條推薦：其中特和難占11條（孕、兒童為重點(diǎn)） 10個(gè)待解決的問題,1、術(shù)語 10、治療目標(biāo) 2、流行病學(xué)和預(yù)防 11、抗病毒治療適應(yīng)癥 3、病原學(xué) 12、普通干擾素a和PegIFN-a治療 4、自然史及發(fā)病機(jī)制 13、NAs治療和監(jiān)測(cè) 5、實(shí)驗(yàn)室檢查 14、抗病毒治療推薦意見及隨訪管 6、肝纖維化非侵襲性診斷 理 7、影像學(xué)診斷 15、特殊人群抗病毒治療推薦意見 8、病理診斷 16、待解決的問題 9、臨床診斷,指南內(nèi)容,慢性HBV感染(chronic HBV infection)HBsAg和（或）HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽(yáng)性CHB和HBeAg陰性CHB。 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測(cè)下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評(píng)分 4分或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗HBs性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBV DNA低于檢測(cè)下限，ALT在正常范圍。 乙型肝炎再活動(dòng)(reactivation of hepatitis B)在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高2 log10IU/mL，或基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性且100 IU/mL，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)肝臟炎癥壞死，ALT升高。常常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。,術(shù) 語,HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance）既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。 HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion）既往HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。 組織學(xué)應(yīng)答(histological response)肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低2分，且無肝纖維化評(píng)分的增高；或按Metavir評(píng)分，肝纖維化評(píng)分降低1分。 完全應(yīng)答(complete response) -持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。 臨床治愈(clinical cure）-持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。 原發(fā)性無應(yīng)答(primary nonresponse)核苷（酸）類藥物（nucleos(t)ide analogs, NAs）治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度1log10IU/mL或24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度2 log10IU/mL。 應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度2 log10IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。 慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitisB)排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。,術(shù) 語,病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)治療過程中，血清HBV DNA低于檢測(cè)下限。 病毒學(xué)突破(virological breakthrough)NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1個(gè)log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)加以確定，可有或無ALT升高。 病毒學(xué)復(fù)發(fā)(viral relapse)獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月兩次檢測(cè)HBV DNA均2 000 IU/mL。 臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT2ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response)停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限。 耐藥(drug resistance)檢測(cè)到和NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對(duì)兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。,術(shù) 語,1992年乙肝疫苗免疫接種,定量評(píng)價(jià)在中國(guó)人群中乙肝疫苗接種效果,Liu H, et al. Vaccine, 2012, 30(23)： 3483-3487.,中國(guó)的肝臟疾病現(xiàn)狀乙型病毒性肝炎,目標(biāo)人數(shù)：32,670,000，,2014年全國(guó)乙肝流行病學(xué)調(diào)查,流行病學(xué)和預(yù)防,接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象： 主要是新生兒， 其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群 高危人群：如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、 托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、 經(jīng)常接受輸血或血液制品者、 免疫功能低下者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員 男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi) 注射毒品者等 無HBV感染的育齡期婦女,流行病學(xué)和預(yù)防,推薦意見1：對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1） 推薦意見2：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10g重組酵母或20g CHO重組乙型肝炎疫苗（A1） 推薦意見3：新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1） 推薦意見4：對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60g）和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60g或3針20g重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后12個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60g重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,流行病學(xué)和預(yù)防,實(shí)驗(yàn)、影像、病理和臨床診斷,病原學(xué)檢測(cè)：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐藥變異分析 為實(shí)施精準(zhǔn)（個(gè)體化）治療，需要基線、治療12周、24周定量檢測(cè)乙肝病毒標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)療效、制定個(gè)體化治療方案 預(yù)測(cè)指標(biāo)： HBsAg定量測(cè)定、HBeAg定量測(cè)定（雅培、羅氏） 高敏感的HBV DNA測(cè)定：上限108 IU/ml、 下線10 20 IU/ml 抗HBc定量測(cè)定（夏寧邵教授）,肝癌診斷標(biāo)志物：維生素K缺乏或拮抗劑-誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脫羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷HCC的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充 無創(chuàng)性（非侵襲性）肝纖維化和肝硬化診斷 1. APRI評(píng)分：APRI = AST/ULN100/PLT(109/L)。 成人APRI評(píng)分2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。 2. FIB-4 指數(shù)：FIB4=（年齡AST）（血小板ALT的平方根） 3. 瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE） ： 轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者：LSM12.0 kPa診斷肝硬化， LSM9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM9.0 kPa排除肝硬化， LSM6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化， LSM在6.09.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查,實(shí)驗(yàn)、影像、病理和臨床診斷,實(shí)驗(yàn)、影像、病理和臨床診斷,實(shí)驗(yàn)、影像、病理和臨床診斷,慢性HBV攜帶、非活動(dòng)性HBsAg攜帶、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隱匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化 為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)，可按五期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況， 1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為60% 1 期：無靜脈曲張，無腹水； 2期：有靜脈曲張，無出血及腹水； 3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張； 4期：有出血，伴或不伴腹水； 5期：膿毒血癥。,代償性肝硬化,失代償性肝硬化,慢性乙肝抗病毒藥物發(fā)展史,Sun J. Hou JL. et al. Management of chronic hepatitis B: experience from China. Journal of Viral Hepatitis. 2010.17(suppl. 1): 10-17.,治 療,Fig. 1. Rates of HBe seroconversion, undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy With PEG-IFN、 LAM 、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg- positive patients with CHB in randomized clinical trials.,治 療,Fig. 2. Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials.,治 療,ETV 5年治療能維持94%患者HBV DNA不可測(cè),*納入022研究患者數(shù)量及在治療1年后獲得HBV DNA不可測(cè)患者比例 *5例仍舊進(jìn)行治療的患者沒有進(jìn)行HBV DNA檢測(cè),Chang TT, et al. Hepatology 2010; 51: 422-430,治 療,ETV長(zhǎng)期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善,Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,治 療,治 療,治 療,*進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿,Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,治 療,*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regression ofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishark評(píng)分下降1分且組織學(xué)檢測(cè)已無肝硬化,Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,治 療,最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。 在治療過程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg 消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。,治療目標(biāo),EASL. J Hepatol 2012; 57: 167-85.,治療終點(diǎn),推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件： （1）HBV DNA水平：HBeAg(+) 者，HBV DNA 20000 IU/mi（相當(dāng)于105 copies / mL）；HBeAg（-）者，HBV DNA 2000 IU/mL（相當(dāng)于104copies/m L) （2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高2ULN；如用干擾素治療, 一般情況下ALT 應(yīng)10ULN，血清總膽紅素應(yīng)2ULN 對(duì)持續(xù)HBV DNA（+）、達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較 大，可考慮給可考慮給予抗病毒治療： （1）存在明顯的肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上（A1）。 （2）ALT持續(xù)處于1ULN至2 ULN之間，特別是年齡30歲者，建議行肝組織活 檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。 （3）ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次），年齡30歲，伴有肝硬化或HCC家族史， 建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。 （4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療 （A1）。,治療指征,HBeAg（+）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者，如果治療24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。 推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)143-146（B1） 推薦意見7：IFN-和PegIFN-的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）,HBeAg（-）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者：如果治療24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1） 推薦意見9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）。但HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng) 推薦意見10：IFN-a和PegIFN-a 的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降 2 Log10，建議停用IFN-a, 改用NAs治療。（B1）。,肝硬化患者抗病毒治療的藥物選擇,對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。 推薦意見11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）。,慢性HBV感染者管理流程圖,抗病毒治療過程中的患者隨訪,NAs耐藥挽救治療推薦,治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。 不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。 對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測(cè)下限者，建議至少每年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。 對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。 對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像，必要時(shí)做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每l2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。,治療結(jié)束后的患者隨訪,推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無應(yīng)答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1） 推薦意見13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。（A1） 推薦意見14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞500/L時(shí)，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始針對(duì)艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案（A1),特殊人群抗病毒治療推薦意見,特殊人群抗病毒治療推薦意見,推薦意見15：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。 推薦意見16：對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。 推薦意見17：對(duì)于移植前患者HBVDNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或T