四十七章影響免疫功能的藥物.ppt

第四十七章 影響免疫功能的藥物,免疫系統(tǒng) 是體內(nèi)一個(gè)特殊的能識(shí)別異己、排出異己物質(zhì)的系統(tǒng)。 免疫防護(hù) (抗病原體侵襲) 免疫穩(wěn)定 (清除損傷、衰老細(xì)胞) 免疫監(jiān)視 (消除癌癥細(xì)胞),免疫應(yīng)答 指免疫活性細(xì)胞識(shí)別抗原產(chǎn)生應(yīng)答（活化、增殖、分化等）并將抗原破壞和（或）清除的整個(gè)過程。,非特異性 特異性 體液免疫 細(xì)胞免疫,感應(yīng)階段 增殖分化階段 效應(yīng)階段,影響免疫功能的藥物 是一類通過影響免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫病理反應(yīng)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能治療疾病的藥物。 免疫抑制劑 免疫興奮劑,第一節(jié) 免疫抑制劑,免疫抑制劑是一類具有免疫抑制作用的藥物。臨床主要用以抑制各種對(duì)機(jī)體不利的免疫反應(yīng)，如用于器官移植和自身免疫疾病。,免疫抑制劑的作用特點(diǎn),1. 對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)抑制作用強(qiáng) 對(duì)再次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用弱； 2. 對(duì)不同的免疫反應(yīng)產(chǎn)生的作用可以不同 如體液免疫和細(xì)胞免疫受抑程度不同，對(duì)不同抗原產(chǎn)生同一免疫反應(yīng)所需劑量不同。 3. 在機(jī)體接觸免疫原前給予，則免疫抑制作用易產(chǎn)生。 4. 給藥和抗原刺激的時(shí)間間隔和先后順序影響抑制作用； 5. 多數(shù)免疫抑制劑可產(chǎn)生抗炎作用，但抗炎強(qiáng)度與免疫抑制活性不一定相關(guān)。,免疫抑制劑不良反應(yīng),易誘發(fā)感染； 長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用，使淋巴瘤和其他惡性腫瘤的發(fā)生率增加； 許多免疫抑制劑的治療指數(shù)低； 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素有腎毒性和致糖尿病作用。,藥物分類,糖皮質(zhì)激素 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 如環(huán)孢素 抗增殖/抗代謝劑 如西羅莫司、烷化劑,作用機(jī)制 阻斷免疫應(yīng)答反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟,一、腎上腺皮質(zhì)激素類,作用：對(duì)免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)有抑制作用，對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)都有抑制作用；還產(chǎn)生非特異性的抗炎作用以及抗粘附效應(yīng)。,常用的有潑尼松、潑尼松龍和地塞米松等。,臨床用于 變態(tài)反應(yīng)性疾病 自身免疫性疾病 器官移植后的排異反應(yīng)。,環(huán)孢素 cyclosporine，環(huán)孢菌素,與親環(huán)蛋白結(jié)合成復(fù)合物，然后與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制Ca2+興奮的絲/蘇氨酸磷酸酶活性，而抑制T細(xì)胞核因子向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制T細(xì)胞基因編碼的特異細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而抑制IL-2等轉(zhuǎn)錄； 增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）的表達(dá)。,二、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,作用與作用機(jī)制,作用特點(diǎn),免疫抑制作用強(qiáng)而毒性?。?選擇性較高，主要影響T細(xì)胞， 特別對(duì)T細(xì)胞激活的早期階段有強(qiáng)力抑制作用； 一般劑量對(duì)B細(xì)胞無明顯影響。,臨床應(yīng)用,首選用于抑制器官和組織移植后的排異反應(yīng)。 在腎移植和骨髓移植上用得最多 用于自身免疫性疾病 其中對(duì) I型糖尿病、眼色素層炎、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎病綜合征，效果較好； 對(duì)重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和原發(fā)性膽汁性肝硬變效果較差。,不良反應(yīng),腎毒性（主要） 原因：可能是減少了腎內(nèi)舒血管物質(zhì)如緩激肽、PGs等的合成，而增加血管收縮物質(zhì)TXA2的合成，腎單位皮質(zhì)血流重新分布，使腎小管受損，但減量后可恢復(fù)。 肝功能異常、多毛癥、震顫、高血壓、牙齦增生，長(zhǎng)期用藥者淋巴肉瘤的發(fā)生率增高。,抗代謝藥,常用：6-MP和硫唑嘌呤 能干擾嘌呤生物合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 能抑制淋巴細(xì)胞增殖，阻止抗原敏感的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞。 對(duì)T淋巴細(xì)胞抑制作用強(qiáng)，對(duì)B淋巴細(xì)胞較弱 用于器官移植排斥反應(yīng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,烷化劑,環(huán)磷酰胺作用最強(qiáng)。 通過烷基化DNA，破壞DNA，從而殺傷淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。 特點(diǎn)： 免疫抑制作用強(qiáng)而持久； 對(duì)B細(xì)胞的抑制作用比對(duì)T細(xì)胞強(qiáng)； 對(duì)NK細(xì)胞也有抑制作用。,治療自身免疫性疾病 如Wegener肉芽腫、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎小球腎炎等 預(yù)防慢性排斥反應(yīng)。,臨床用途,第二節(jié) 免疫興奮劑,是一類具有促進(jìn)機(jī)體免疫功能的藥物。 臨床主要用其免疫增強(qiáng)作用治療： 免疫缺陷疾病 慢性感染 腫瘤,左旋咪唑 levamisole,增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，使受抑的細(xì)胞免疫功能恢復(fù)正常；使T淋巴細(xì)胞的增殖、淋巴因子的產(chǎn)生、抑制性細(xì)胞的功能及抗體形成的能力等都恢復(fù)到正常水平。 提高單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)和吞噬功能。 適量的左旋咪唑能恢復(fù)腫瘤病人低下的免疫功能，增強(qiáng)特異性淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。,作用,1. 感染 用于免疫功能低下或缺陷的慢性反復(fù)發(fā)作的皮膚、粘膜、呼吸道及全身感染。 2. 癌癥 可作為手術(shù)、放療和化療的輔助用藥。 3. 膠原性疾病 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病與T細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞功能亢進(jìn)有密切關(guān)系?？蓽p輕關(guān)節(jié)的腫脹和強(qiáng)直。使皮下結(jié)節(jié)消退，血中IgG下降。,臨床應(yīng)用,1.胃腸道反應(yīng) 2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 頭暈、失眠等。偶可引起嚴(yán)重的CNS損害白質(zhì)腦病。 3.過敏反應(yīng) 4.長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用可發(fā)生致命的粒細(xì)胞減少癥。 5. 肝功能輕度變化,不良反應(yīng),卡介苗（結(jié)核菌苗，BCG）,增強(qiáng)各種抗原的免疫原性 增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，IL-1 增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)。,減毒的牛型結(jié)核桿菌活菌苗。,作用,黑色素瘤，療效好； 實(shí)體瘤手術(shù)后的輔助治療； 防治慢性支氣管炎、感冒、支氣管哮喘等。,應(yīng)用,影響 T細(xì)胞功能，誘導(dǎo)前 T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 T細(xì)胞，進(jìn)而分化成熟為具有多種特殊功能的 T細(xì)胞亞群. 同時(shí)增強(qiáng)白細(xì)胞、紅細(xì)胞的免疫功能 用于抗衰老、抗腫瘤、抗感染 治療自身免疫疾病、細(xì)胞免疫功能低下以及艾滋病的輔助治療。,胸腺素(thymosin，胸腺肽),臨床應(yīng)用,作用,第三節(jié) 細(xì)胞因子,是由體細(xì)胞產(chǎn)生的一系列高活性、多功能蛋白或糖蛋白，是細(xì)胞間信息交流的工具。 介導(dǎo)細(xì)胞間的相互應(yīng)答，促進(jìn)和調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)功能的表達(dá)。,白介素類（ILs） 干擾素類（IFNs） 集落刺激因子類（CSFs） 腫瘤壞死因子類（TNFs） 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子類（TGFs）,重要細(xì)胞因子,白介素-2（白細(xì)胞介素-2，IL-2）,增加淋巴細(xì)胞增殖和依賴IL-2細(xì)胞株生長(zhǎng) 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和殺傷細(xì)胞活性。 誘導(dǎo)INF-產(chǎn)生,IL-2與IL-2受體特異結(jié)合而產(chǎn)生作用。是T淋巴細(xì)胞增殖分化所需的調(diào)控因子。,作用,轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤； 病毒和細(xì)菌感染。,用途,干擾素（IFN）,干擾素是一類小分子糖蛋白。根據(jù)細(xì)胞來源和抗原特異性不同，可分為三種類型：,由人白細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素； 人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的 干擾素； 人T細(xì)胞產(chǎn)生的 干擾素；,現(xiàn)利用重組DNA技術(shù)已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。,