《合成抗菌藥》PPT課件.ppt

第十七章 合成抗菌藥,Synthetic Antibacterial Agents,合成抗菌藥 抗結(jié)核藥物 合成抗真菌藥,第一節(jié) 合成抗菌藥,Synthetic Antibacterial Agents,合成抗菌藥指除抗生素以外的抗菌化合物。 抗生素是由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的（或者半合成），能在低濃度殺死或抑制細(xì)菌或真菌等微生物的物質(zhì)。 有些抗菌藥靠純化工合成的，比如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類抗菌藥，這些叫合成抗菌藥。,一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑 二、喹諾酮類抗菌藥 三、噁唑烷酮類抗菌藥,磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對(duì)-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。,一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑,磺胺類藥物主要作用是通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。 這類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌及某些桿菌都有抑制作用。 用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。,1. 磺胺藥物的發(fā)展,第一個(gè)時(shí)期：是在1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響的研究。 在這一時(shí)期的藥物有： 磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉 磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺異噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。,第二個(gè)時(shí)期：開(kāi)始在20世紀(jì)50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對(duì)腎臟的損害和降低副作用。 這一時(shí)期的藥物主要有： 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期為37小時(shí)，每天只需服一次，又稱為“長(zhǎng)效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期為36小時(shí)； 磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期為40小時(shí)； 磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期為150小時(shí)，只需每周服用一次，稱為“周效磺胺”； 磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期為11小時(shí)，抗菌作用比較強(qiáng)，抗菌譜廣。,2. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。 2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。,2）,3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，如?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。 4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)替換，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。 5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.57.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。,3）,3. 抗菌增效劑,抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和。 磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。,4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制,致死合成,5. 抗菌增效劑,在研究一系列2,4-二氨基嘧啶類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了甲氧芐啶（TMP）對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用，對(duì)二氫葉酸還原酶有抑制作用。以及以下結(jié)構(gòu)的衍生物也具有抗菌增效劑的作用。,磺胺類藥物的分子大小和電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，生成無(wú)功能的偽二氫葉酸，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。,磺胺甲噁唑,抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約11小時(shí)，多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大。,磺胺甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）,磺胺甲噁唑的合成（掌握）,甲氧芐啶,本品與磺胺類藥物合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用。,甲氧芐啶 （Trimethoprim） 抗菌增效劑,甲氧芐啶的合成,3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備,方法一：,方法二：,二、喹諾酮類抗菌藥,（Antimicrobial Quinolone Agents）,喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。 這一類藥物也可稱為吡酮酸類藥物。,1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類 ：,萘啶酸類(Naphthyridinic Acides),噌(ceng)啉羧酸類(Cinnolinic Acids),吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid),喹啉羧酸類(Quinolinic Acids),第一代喹諾酮類藥物,第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成氯喹衍生物的過(guò)程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸。,氯喹衍生物,第二代喹諾酮類藥物,在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。,諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來(lái)被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開(kāi)發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(1)： 在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星的半衰期長(zhǎng)2倍。 諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(2)： 在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和 洛美沙星。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(3)： 將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。 氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的藥物。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(4)： 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于諾氟沙星，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。 NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。,第三代和第四代喹諾酮類藥物,第四代喹諾酮類藥物,2. 喹諾酮類藥物的作用機(jī)理,喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋酶, 干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。 近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。 喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,喹諾酮類藥物對(duì)G-菌和G+菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。其中3 位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團(tuán)替代，或4-酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。 B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 1位N上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大： 烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)； 脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物； 芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對(duì)G-菌的作用增強(qiáng)； 當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S-對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的S-對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)。 5位取代基的存在，從空間的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)，抗菌活性減弱。 從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增加。 因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大217倍。同時(shí)由于氟原子的親脂性，藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了170倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無(wú)取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系, 喹啉酮酸中，8位取代基以F為好；若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時(shí)，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性： 7位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加； 將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高；,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其 pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過(guò)各種組織的脂溶性。,諾氟沙星,諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3,4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，也使體內(nèi)的金屬離子流失。,諾氟沙星 （Norfloxacin）,諾氟沙星,諾氟沙星在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7哌嗪環(huán)開(kāi)環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到3脫羧產(chǎn)物。,諾氟沙星的合成（掌握）,1,4加成，脫CH3CH2OH,諾氟沙星的合成,經(jīng)改進(jìn)后采用硼化物與中間體7-氯-1，4-二氫-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。,環(huán)丙沙星,環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。 優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對(duì)耐-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。,環(huán)丙沙星 （Ciprofloxacin）,環(huán)丙沙星的合成（了解）,左氟沙星,左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8128倍，這歸因于它們對(duì)DNA螺旋酶的活性不同。 左氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點(diǎn)為： (1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。 (3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。,左氟沙星 （levofloxacin）,左氟沙星的合成（了解）,三、噁唑烷酮類抗菌藥,(Antibacterial Oxazolidinone Agents),病原菌對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，噁唑烷酮類等新結(jié)構(gòu)藥物可減少耐藥性。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，美國(guó)普強(qiáng)公司在Dup721的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功開(kāi)發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺和羥哌噁酮，它們既可以口服，也可以注射。 其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對(duì)G+菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。,本品抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過(guò)程。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌感染。,利奈唑胺 （Linezolid）,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物,Tuberculostatics,抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。 結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，其細(xì)胞上富有類脂，具有高度的親水性，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。 依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 合成抗結(jié)核藥 抗結(jié)核抗生素,一、合成抗結(jié)核藥物,（Synthetic Antitubercular Agents）,合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇等。,對(duì)氨基水楊酸,異煙肼,帕司煙肼,鹽酸乙胺丁醇,合成抗結(jié)核藥發(fā)展,1952年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有-NH-CHS基團(tuán)的化合物。氨硫脲為第一個(gè)得到具有抗結(jié)核活性的藥物。 為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲，并發(fā)現(xiàn)其中間體異煙肼具有良好的抗結(jié)核活性。,氨硫脲 (Thioacetazone),異煙醛縮氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),合成抗結(jié)核藥發(fā)展,以異煙肼為先導(dǎo)化合物，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來(lái)自于異煙肼本身。,異煙腙,煙肼衍生物,常見(jiàn)異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣。這些藥物的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。,葡煙腙,丙酮酸異煙腙鈣,煙肼衍生物,異煙肼肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。 在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體。 吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合用藥中能發(fā)揮較好的作用。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系： 1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放； 2)具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細(xì)胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。,吡嗪酰胺類,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺兩個(gè)化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。,N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺,N-2-(2-甲基癸基)-5-氯-吡嗪酰胺,吡嗪酰胺的代謝,吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代謝反應(yīng)發(fā)生肝臟。,喹諾酮類,抗結(jié)核活性的喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征： 1位環(huán)丙基取代，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低； C6、C8位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代； C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。,異煙肼,異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，可將異煙肼轉(zhuǎn)化為具有酰化能力的活性物質(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。,異煙肼 Isoniazid,催化酶-過(guò)氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物,異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子異煙肼與銅離子的螯合物。,異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。,異煙酰胺,異煙酸鹽,二異煙酰肼,乙胺丁醇,乙胺丁醇分子中含兩個(gè)手性碳，由于分子存在對(duì)稱性，故只有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200500倍，藥用為右旋體。 鹽酸乙胺丁醇的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說(shuō)法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成。,鹽酸乙胺丁醇 （Ethambutol hydrochloride）,乙胺丁醇的代謝,乙胺丁醇在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸。其代謝物均為失去抗結(jié)核活性。,二、抗結(jié)核抗生素,（Antitubercular Antibiotics）,抗結(jié)核抗生素主要有: 氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等； 其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。,1. 氨基糖苷類抗生素,具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素由Streptomyces griseus的發(fā)酵液中分離得到。,鏈霉素,2. 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表藥物為利福霉素。,天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系,1) 在利福霉素的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。 2) 這些基團(tuán)在一個(gè)平面上。 3) 利福霉素的C-17和C-19乙酰物無(wú)活性。,天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系,4) 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。 5) 將大環(huán)打開(kāi)也將失去其抗菌活性。 6) 在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。,利福平分子中含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的堿性pKa 7.9。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)。,利福平（Rifampin）,利福平在體內(nèi)的代謝,3. 其它抗結(jié)核抗生素,其它抗結(jié)核的抗生素： 環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、紫霉素,第三節(jié) 合成抗真菌藥,Synthetic Antifungal Agents,真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過(guò)程中起到重要的作用。 真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。 早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強(qiáng)的刺激性和無(wú)口服價(jià)值，現(xiàn)基本淘汰。,麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)組成成分，在真菌生活中起重要作用。抗真菌藥通過(guò)作用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同環(huán)節(jié)的酶，干擾真菌麥角甾醇生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。,目前臨床上使用的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為： 作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物； 麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物； 麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑； 不影響膜上麥角甾醇的藥物。,一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物,（Agents on Ergosterol of Fungi Membrane）,作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個(gè)氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。,代表藥物：制霉菌素A1、那他霉素、兩性霉素B、哈霉素和曲古霉素。,制霉菌素A1,那他霉素,大環(huán)內(nèi)酯環(huán),大環(huán)內(nèi)酯環(huán),共軛雙鍵,共軛雙鍵,氨基糖,氨基糖,哈霉素,曲古霉素,兩性霉素B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。 多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。,兩性霉素B（Amphotericin B）,二、麥角甾醇生物合成抑制劑 唑類抗真菌藥物,（Ergosterol Biosynthesis Inhibitors）,唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。 優(yōu)點(diǎn)：該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可注射，對(duì)淺部真菌和深部真菌都有療效。 按結(jié)構(gòu)分類：咪唑類和三氮唑兩類。,咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑、益康唑、酮康唑、奧昔康唑和硫康唑。,克霉唑,咪康唑,益康唑,噻康唑,化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C-1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。,奧昔康唑,酮康唑,硫康唑,三氮唑的代表藥物：特康唑、氟康唑和伊曲康唑。,特康唑,氟康唑,伊曲康唑,唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素P-450，P-450 能催化羊毛甾醇14位脫-甲基成為麥角甾醇。 人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。,唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,1、分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)抑制酶