新生兒肺出血病因與治療(陳克正).ppt

1,新生兒肺出血病因與治療,廣州市婦兒中心 陳克正,2,新生兒肺出血是新生兒主要的死亡原因 之一。隨著新生兒重癥監(jiān)護中心的建立 及診療護理水平的提高，其發(fā)病率已逐 年下降至0.23.8，但病死率仍高 達2550。,3,原因與肺出血病情發(fā)生突然、發(fā)展迅速、 早期診斷困難、治療手段有限等有關(guān)， 而更進一步的原因是發(fā)病機制不明，只 能作出晚期診斷與晚期治療，從而導致 病死率難以降低。,4,病因,（一）臨床及動物實驗均可明確證實的 肺出血病因 1.缺氧性肺出血 低體溫/寒冷損傷（包括硬腫癥）： 占肺出血的13.71，為導致肺出血的 最常見病因。,5, 各種圍產(chǎn)期缺氧：占肺出血的35.53 ，亦為導致肺出血的最常見病因。常 見疾病有吸入性肺炎、青紫型復雜心臟 畸形、呼吸窘迫綜合征，少見疾病有缺 氧性顱內(nèi)出血、重度新生兒窒息。,6,孕母患妊娠期高血壓疾?。喝迅卟?孕婦血ET-1異常升高、NO生成減少， 導致胎盤血管持續(xù)痙攣，造成不可逆 的子宮-胎盤、胎盤-胎兒血流受阻， 引起胎兒慢性缺血缺氧與宮內(nèi)窘迫。,7,并導致胎兒PVEC亦異常釋放ET-1及減 少NO生成，使胎肺血管異常收縮，胎 兒缺氧，從而對胎兒PVEC亦產(chǎn)生損傷 作用，最終引起胎兒/早期新生兒肺 出血。,8,2.感染性肺出血 嚴重感染所致肺出血占50.76。常 見有感染性肺炎、敗血癥、壞死性 小腸結(jié)腸炎、腹膜炎，化膿性腦膜炎。,9,細菌毒素進入機體后，TNF-、IL-1、 8等炎性因子過度釋放，誘導白細胞遷 移，OFR等釋放、導致毛細血管滲漏、 肺組織結(jié)構(gòu)破壞、紅細胞滲出，進而發(fā) 生肺出血。,10,（二）有相應理論依據(jù)，但例數(shù)過少或 意見不一，臨床尚須進一步探討的病因 1.呼吸機參數(shù)調(diào)節(jié)不當 可導致肺細胞產(chǎn)生許多與炎癥反應有關(guān) 的細胞因子和化學趨化因子，引起急性 肺損傷而致肺出血。,11,2. exPS的應用 有認為當存在有左向右分流的PDA、滴入 的exPS分布不均或天然exPS制劑中存在 血小板活化因子成分時，應用exPS可引 起肺出血。,12,3.氧中毒 高濃度氧可致OFR生成增加，損傷PVEC、 促進多種炎性細胞因子表達；OFR 亦可 與肺組織中 NO 結(jié)合，生成高活力的有 害物質(zhì)如NO2、NO3等，導致並加重PVEC 損害而發(fā)生肺出血 。,13,（三）可基本排除為肺出血的病因 1.急性心力衰竭 有認為肺出血可能為新生兒急性左心衰 竭導致的出血性肺水腫 ，但其后有報 告新生兒難治性心衰16例，病理未見肺 出血。,14,肺出血大鼠無論是心肌琥珀酸酶活性還 是心肌電鏡檢查亦未見異常。臨床肺出 血兒多普勒超聲心動圖測定左心室收縮 功能亦未見異常，說明心功能並未受影 響，肺出血並非急性心力衰竭所致。,15,2.高粘滯血癥/紅細胞增多癥 1986年己有認為紅細胞增多癥並非肺出 血病因，90年代8篇文獻共246例及近期 2篇文獻共79例新生兒紅細胞增多癥， 無1例發(fā)生肺出血。我院肺出血死亡788 例，亦無1例被診為本癥。,16,3.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 70年代肝素治療的失敗，己證實DIC並 非肺出血病因。臨床及動物實驗證實， 肺出血的病理生理改變主要為血管因素， 并非血小板因素或凝血因素。,17,4.核黃疸 1988年曾報道21例新生兒核黃疸中8例有 肺出血，認為可能屬“膽紅素神經(jīng)外損 害”，其后亦有117例肺出血中3例伴核 黃疸的報道，但均無說明核黃疸導致肺 出血的原因及其依據(jù)。,18,我院788例肺出血死亡兒中，核黃疸29 例，但導致核黃疸的原發(fā)病均為嚴重 感染，因而推測該29例肺出血病因仍 為感染因素而非核黃疸本身。,19,5.早產(chǎn)/低出生體重 曾報道早產(chǎn)/低出生體重兒肺出血發(fā)生 率分別高達54.7及71.7，出生體重 越低，肺出血發(fā)生率越高，因而認為早 產(chǎn)/低出生體重是肺出血的重要病因。,20,盡管早產(chǎn)/低出生體重兒肺出血比例確多 于足月兒，但我院統(tǒng)計早產(chǎn)/低出生體重 兒366例，有肺出血者242例，其病因均 為缺氧與感染，且以缺氧為主，余124例 單純早產(chǎn)/低出生體重者並無發(fā)生肺出血。 國外早產(chǎn)發(fā)生率高于我國，但未見僅因 早產(chǎn)而發(fā)生肺出血的報道。,21,治 療,肺出血在臨床上主要表現(xiàn)為失血性低容 量性休克及由血液積聚于肺泡引起的血 氣交換障礙。因此，治療上必須針對五 個環(huán)節(jié)：,22, 抗失血性低容量性休克；血液積聚 于肺泡引起的血氣交換障礙；抗ET-1 導致的肺動脈高壓；抗導致肺出血的 有害因素； PVEC的修復。最根本的還 是抗ET-1的異常分泌。,23,一、常規(guī)治療 （一）病因治療 治療導致缺氧性或感染性肺出血的原發(fā) 病。 （二）一般治療 注意保暖，保持呼吸道暢通，輸氧，限 制輸液量為60ml/kg.d，滴速為34ml /kg.h。,24,（三）補充血容量 對肺出血致貧血的患兒可輸新鮮血， 每次10ml/kg，維持血紅細胞壓積45 以上。,25,（四）抗失血性低容量性休克 彌漫性肺出血常致失血性低容量性休克， 可作抗休克治療。對敗血癥休克伴輕度 肺出血患兒，作雙倍量換血，或有一定 療效，既治療原發(fā)病，亦控制了肺出血。 對彌漫性肺出血，無論是輸血或換血， 均無多大效果。,26,（五）其他治療 1.碳酸氫鈉應用 酸中毒除可損害機體代謝與生理功能 外，亦可致肺動脈壓升高，且與缺氧 程度平衡。,27,酸中毒引發(fā)的肺動脈高壓及細胞損害， 早期可逆，如缺氧持續(xù)，則逆轉(zhuǎn)困難。 故應早期應用SB靜注，使血PH值 7.25，既可糾正嚴重酸中毒，亦可降 低肺動脈高壓。,28,2.糾正凝血機制障礙 盡管肺出血為血管因素而非血小板或凝 血因素所致，一般不需抗凝治療，但嚴 重感染確可導致新生兒肺出血伴DIC， 或肺出血后期可能發(fā)生肺部的局部凝血 障礙。,29,為預防DIC發(fā)生，如發(fā)現(xiàn)血小板少于80 109/L，可即用超微量肝素1U/kg.h或 6U/kg靜脈注射，每6小時1次，以防止 微血栓形成；如已發(fā)生DIC，則按DIC 處理。,30,3.止血藥應用 有報道對肺出血患兒氣管吸引分泌物后， 用立止血0.2U加NS至1ml于氣管內(nèi)注入， 並用復蘇囊加壓供氧30s，同時用0.5U加 NS 2ml靜注，隔20min重復1次，共23 次，可于0.52h內(nèi)起止血作用。,31,立止血是一種高純度酶性止血劑，能促 進出血部位的血小板聚集，并加速凝血 酶形成，促進凝血過程。但因肺出血並 非血小板因素或凝血因素所致，故該藥 僅適用于肺出血后期可能發(fā)生肺部局部 凝血障礙的患兒。,32,另有用1:10000腎上腺素0.10.3ml/kg 氣管內(nèi)滴入，每46h 1次，通過使局 部肺血管強烈收縮而止血，但在肺動脈 高壓的情況下應用是否適宜，則有待研 究。,33,新法治療,一、抗ET-1導致的肺動脈高壓 （一）exNO及NO供體 1.exNO NO可導致肺血管平滑肌松弛，肺血管擴 張，拮抗ET-1所致的肺動脈高壓，動物 實驗表明，給予exNO可拮抗ET-1的致肺 出血作用。,34,2. NO供體 NO供體是指不須NO合成酶參與，僅通過 自身或其他酶催化后，在靶器官局部釋 放NO而起舒血管作用的物質(zhì)。,35,由于exNO吸入價格昂貴，操作復雜，須 呼吸機支持，且具一定毒副作用，臨床 上不能廣泛應用，近年來提出釆用可能 更有效、更安全、更方便及能代替exN0 治療肺動脈高壓的N0供體。,36,N0供體在靶器官中釋放NO而起舒血管作 用，常用的N0供體有硝酸甘油25g/ kg.min或硝普鈉0.55g/kg.min等。 己有應用硝酸甘油霧化吸入治新生兒肺 動脈高壓並有良好療效的報道，但尚未 用于新生兒肺出血。,37,（二）磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑 己知肺血管細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP） 可轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷酸（GMP），引起肺血管 平滑肌舒張。近年研究表明，PDE-5可 破壞細胞內(nèi)cGMP，導致GMP生成減少， 肺血管收縮。,38,PDE-5強效抑制劑sildenafil（西地那 非）,可選擇性抑制肺血管細胞中PDE- 5對cGMP的破壞作用，從而增加GMP濃 度,誘導肺血管擴張，降低肺動脈高壓。,39,國外目前已用于新生兒肺動脈高壓的 治療。開始為 0.5mg/kg q6h口服， 如果無反應，最大量可用至 2mg/kg q6h。一般給藥后20min至3h已有反 應，包括氧合指數(shù)（OI）下降；導管 前、后SaO2差減少；SaO2、PaO2增加。,40,當明顯改善及有可能停氧后，可停止 藥物治療。如無改善，在治療68劑 后亦應該停藥；如發(fā)生低血壓，應減 少劑量或中斷治療。西地那非已作為 治療新生兒肺高血壓的一個有希望的 藥物。,41,二、抗導致肺出血的有害因素 低溫缺氧后復溫供氧及嚴重感染的肺出 血動物及肺出血新生兒，肺組織ET-1水 平持續(xù)升高，持續(xù)分泌的ET-1可通過自 分泌途徑生成OFR而損傷PVEC。,42,新生大鼠氣管內(nèi)滴入exET-1，可導致 肺出血，以上均提示ET-1異常分泌與 OFR大量生成，是肺出血的主要發(fā)病機 制，必須用ET-1與OFR拮抗劑進行治療。,43,（一）exCGRP CGRP是由肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的擴血 管活性肽，肺出血時CGRP分泌減少。給 予exCGRP可有效拮抗ET-1所引起血管痙 攣、肺動脈高壓及肺血管與肺泡間升高 的跨壁壓，降低肺出血發(fā)生率及嚴重度。,44,國外己有采用exCGRP成功治療成人肺出 血的報道，相信exCGRP可成為干擾ET-1 信號轉(zhuǎn)導途徑的藥物，對新生兒肺出血 起治療作用。,45,（二）HIF-抑制劑 缺氧時 HIF-1顯著增加，誘導ET-1 大量合成，提示可應用HIF-1抑制 劑治療新生兒肺出血。,46,（三）NADPH氧化酶促進劑 NADPH氧化酶在常氧下可抑制HIF-1生 成。缺氧時NADPH氧化酶受抑制，HIF- 1大量生成。提示可應用NADPH氧化酶 促進劑治療新生兒肺出血。,47,（四）OFR拮抗劑 分酶類拮抗劑如超氧化物歧化酶、過 氧化氫酶、過氧化物酶等；非酶類拮 抗劑如Vit C、Vit E、-胡蘿卜素、 別嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸及褪黑素 等。,48,目前較常用的是Vit C、Vit E及超氧 化物歧化酶。OFR拮抗劑雖能中和組 織中已生成的OFR，但不能修復已受 OFR損害的PVEC，對肺出血僅能起輔 助治療作用。,49,（五）抗炎介質(zhì) 感染所致肺出血兒，血中TNF-等炎癥 介質(zhì)顯著升高，提示可用炎癥介質(zhì)抑制 因子如TNF-抗體、抗IL-1、2、4、8 抗體等治療。但90年代中后期，抗炎癥 介質(zhì)療效并未得到印證。,50,三、PVEC的修復 （一）呼吸機的適當機械刺激 呼吸機適當?shù)臋C械刺激，能激活肺細 胞內(nèi)多個信號轉(zhuǎn)導通路，最終產(chǎn)生下 列良好的生物效應：,51,促進PVEC、TI及TII中血管活性物 質(zhì)基因、生長因子基因的表達；促 進肺細胞外基質(zhì)蛋白的合成和分泌； 促進肺細胞增殖與分化；介導肺 細胞生長。從而對受損的肺細胞有一 定修復作用。,52,（二）基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)抑制劑的 應用 當肺血管痙攣發(fā)生肺動脈高壓時，MMPS 激活，導致MB彈力纖維網(wǎng)斷裂而有助于 肺出血的發(fā)生。應用MMPS抑制劑可邦助 MB的修復，以輔助治療肺出血。,53,機械通氣,一、常規(guī)機械通氣（CMV） （一）CMV治療原理 CPPV能以一定的壓力（PIP及PEEP） 將肺泡中的血液集中推向于肺泡某一 側(cè)，以減少血性液對TI及TII的覆蓋與 浸潤，防止因PS合成與分泌減少而致的 肺泡萎陷，從而擴大血氣交換面積。,54, CPPV在肺泡維持一定的正壓，平衡 了肺動脈高壓與肺泡低壓間的肺血管 跨壁壓差距，減少或避免了血液經(jīng)受 損的毛細血管由高壓的肺血管流向低 壓的肺泡。,55,通過CPPV可對已破裂的肺毛細血管 加以壓迫，導致反應性血管收縮，血 管內(nèi)皮粘連，血管堵塞而起“壓迫止 血”作用。,56,（二）CMV應用方法 對肺出血高危兒，為能在肺出血前即使用 CPPV，可參考下列評分標準： 使用CPPV的評分標準 評分 體重（g） 肛溫() 血pH 呼衰類型 0 2449 3 7.25 無 1 2449 36 7.25 型 2 1449 30 7.15 型,57,分值3分者可觀察；46分者，已有 肺出血征兆，此時多為較早期出血， 應即使用CPPV，存活率可達81.25； 7分者，常有鼻、口腔或氣管內(nèi)大量 出血，多為晚期出血，此時盡管使用 CMV，效果也不理想。,58,CMV初選參數(shù)可為： FiO2 0.350.4，PEEP 68cmH2O, RR 3540次/分，PIP 2530cmH2O, I/E 1:11.5, FL 812L/min，VT以能導致 胸廓有輕度起伏運動為準（因存在管導 順應性，不能采用6 ml/kg，否則胸廓 不能運動）。,59,在肺出血發(fā)生前，如發(fā)現(xiàn)肺順應性差， MAP高達15cmH2O，應注意肺出血可能， 在肺出血治療期間，當PIP20cmH2O, MAP7cmH2O ,仍能維持正常血氣時， 常表示肺順應性趨于正常，肺出血基 本停止。,60,若PIP35cmH2O 時仍有紫紺，說明肺 出血嚴重，患兒常常死亡。呼吸機撤機 時間，必須依據(jù)肺出血情況及原發(fā)病對 呼吸的影響綜合考慮。,61,（三）CMV應用療效 目前CMV治療新生兒肺出血成功率多維持 在5075而未能進一步提高，原因 與上機時機、呼吸機應用熟練程度、原 發(fā)病輕重、肺出血類型、合并癥處理等 有關(guān)。,62,（四）CMV應用注意事項 由于肺出血的主要病理變化是PVEC、MB 及T受損。CMV應用不當，除可致肺氣 漏等外，更可致機械力學及肺生物學改 變而引起上述肺細胞損害，故在制定機 械通氣茦略時，要以最低參數(shù)達到最好 效果。,63,1.潮氣量與壓力調(diào)節(jié) 機械通氣所致肺損傷包括氣壓傷、容積 傷、肺不張傷及生物學傷。適當?shù)臋C械 刺激能激活肺細胞內(nèi)多個信號轉(zhuǎn)導通路 而產(chǎn)生良好的生物效應，對受損肺細胞 有一定修復作用。,64,潮氣量過大，可對肺泡過度牽拉而產(chǎn)生 容量傷，是肺損傷的重要因素；PEEP過 低，尤為等于零時，由于肺泡周期性開 與關(guān)引起的剪切力，可造成肺不張傷； 而PIP過高則可致氣壓傷。,65,上述各種損傷最后的共同途徑是誘發(fā) 肺生物學損傷：導致肺細胞產(chǎn)生大量 炎癥介質(zhì)和化學趨化因子，甚至引起 SIRS，並參與呼吸機引起的急性肺損 傷，導致肺細胞凋亡，加重肺出血。,66,上述提示須釆取保護性通氣策略，選擇 等于或略大于生理潮氣量、避免吸氣末 肺容積過高，適當?shù)腜IP及較高的PEEP， 防止肺泡萎陷及減少肺泡周期性開與關(guān) 引起的剪切力，以利于受損肺細胞修復。,67,PEEP的選擇,PEEP可恢復肺的功能殘氣量，減少血液外滲，提高氧分壓，預防在低氧水平下的持續(xù)性肺泡塌陷及盡量減少氧中毒，選擇合理的PEEP非常重要，既有利于氧合又要避免對回心血量的影響，一般選擇1020cmH2O,68,2.呼吸頻率 兩次呼吸牽張的間歇時間，與氣道上皮細 胞修復呈負相關(guān)。RR過快所產(chǎn)生的肺泡過 度牽張，能使炎癥介質(zhì)合成增加而產(chǎn)生肺 生物學損傷，導致氣道上皮細胞損害。若 以能維持正常氧合的最低呼吸頻率進行通 氣，有利于氣道損傷的修復。,69,3.吸氧濃度 己知吸入高濃度氧可致出血肺組織中： OFR生成增加，損傷PVEC、BM及T； 促進炎癥介質(zhì)生成；抑制PVEC生長因 子表達；甚或誘導PVEC凋亡 。,70,肺出血早期NO生成增加，可與OFR合 成有害物質(zhì)如NO2、NO3等而加重肺細 胞損害，高氧狀態(tài)下NO與OFR生成NO3 的速度比超氧化物歧化酶SOD清除OFR 的速度高3.5倍。 高氧狀態(tài)下基質(zhì)金屬蛋白酶釋放過 多，引起彈力纖維網(wǎng)斷裂而有助于肺 出血發(fā)生。,71,缺氧性肺血管痙攣，屬生理性保護反應， 使血液離開缺氧肺泡，以維持適宜的通 氣/灌流比例。目前多過于強調(diào)缺氧對機 體的損害作用，而忽略機體對缺氧的保 護作用。,72,一旦迅速供高濃度氧，使保護作用中 斷，反可做成各種損害，故對缺氧性 肺出血兒應先從供較低濃度氧(FiO2 O.4)，必要時逐漸提高吸氧濃度。,73,二、高頻震蕩通氣（HFOV) 國外于70年代初使用HFOV治療肺出血，發(fā) 現(xiàn)與CMV比較并無明顯優(yōu)點。但近年來己肯 定HFOV對肺出血的療效：Ko等報道18例經(jīng) CMV治療無效的肺出血兒，用HFOV治療后13 例搶救成功。Pappas亦報導4例肺出血兒改 用HFOV后全部存活。,74,（一）HFOV治療原理 機制未明，推測與采用高MAP策略有關(guān)。 高MAP策略包括：一開始就采用CMV所 無法達到的高MAP，可產(chǎn)生高膨脹壓以 維持肺泡高容量，使肺泡氧分壓比率 （a/APO2）升高，PaCO2下降以改善通 氣。,75,在降低MAP前先降低FiO2。尚可配 合使用exPS以促肺泡康復，所使用的 exPS量可比正常用量少一倍。HFOV盡管 采用了高MAP策略，但因潮氣量少（僅 幾毫升），故未見有副作用的報道。,76,（二）使用指征 在CMV治療后，PEEP仍8cmH2O，a/APO2 0.2，或/及有呼吸性酸中毒（PaCO2 60mmHg，PH7.25） 。,77,CMV,PEEP8cmH2O, a/APO20.2 或PaCO260mmHg, pH7.25,HFOV,原 FiO20.4 MAP升至14cmH2O,原FiO20.4 原CMV之MAP2cmH2O,MAP4cmH2O構(gòu)成嘆息壓, 作嘆息呼吸3-4次, 每次1s,FiO20.4,FiO20.4,PaO2不變：保持原有MAP; PaO2升高：MAP再2cm H2O並維持至病情穩(wěn)定,PaO2升高, MAP再2cmH2O,再作嘆息呼吸,PaO2不變： 保持原有MAP, 共16cmH2O,PaO2升高, MAP 再2cmH2O 共18cmH2O,HFOV使用流程圖,78,三、exPS 肺出血時，T中可分泌內(nèi)源性PS的板 層小體受損，導致PS合成與分泌減少； 滲至肺泡腔的血漿蛋白亦可抑制PS活 性，均使肺泡表面張力升高而致肺泡 萎陷，加重缺氧並促進肺出血發(fā)生。,79,國外對肺出血兒采用 CMV或HFOV 的同時 氣管內(nèi)滴入exPS：Survanta 4ml/kg q6h， 最大劑量為4次，均取得良效。認為exPS 可降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷，改 善通氣/灌流比例；增加組織氧供，抑制 局部炎癥介質(zhì)而治療肺出血。,80,四、氨溴索（沐舒坦） 氨溴索是一類快速排痰藥，除具較好促 進呼吸道粘稠分泌物的排出、改善呼吸 狀況外，近年國外一些前瞻性研究表 明，該物質(zhì)尚具促進T合成PS、改善 氧合等功能。,81,近年有以