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造血干細胞移植后的感染,北京大學(xué)血液病研究所 黃曉軍,宿主免疫功能 感 染,病原菌,抗菌藥物,HSCT宿主特點,大量免疫抑制的應(yīng)用 免疫功能尚未恢復(fù) 原發(fā)疾病及其治療 靜脈導(dǎo)管及高營養(yǎng),北京大學(xué)血研所資料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT 共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計發(fā)生322例次 發(fā)熱中位時間為40（1365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時間為8.4天。 其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。,感染部位構(gòu)成,HSCT患者感染的特點,感染病原廣泛 臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別 病原學(xué)檢查的陽性率低 往往疾病進展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高,發(fā)熱對生存率的影響,251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱 無發(fā)熱組患者無1例死亡 發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相關(guān)性感染,G-桿菌,念珠菌或曲霉菌,單純皰疹,CMV,帶狀皰疹,肺孢子蟲,to 12 mth,特發(fā)性肺炎,移植后不同時期病原特點,造血干細胞移植后的 巨細胞病毒感染,概述 CMV病的臨床表現(xiàn) CMV疾病的診斷 CMV疾病的治療與預(yù)防,包膜糖蛋白,包膜雙層膜,雙股DNA 240ka-pairs),20面體衣殼,披膜,潛伏性感染,增殖性感染 （無癥狀）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,幾乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131),69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%,CMV-DNA 血漿 CMV病 發(fā)病率 死亡比率,例數(shù)(%） 出現(xiàn)時間（天） 中位(范圍),LP Xu et al 2002,CMV病影響存活率 (1999.8-2001.7 n=131),移植后時間（天）,CMV病組(47.31%),無CMV病組(86.59%),累積存活率,P=0.001,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV肺炎 CMV胃腸炎 CMV視網(wǎng)膜炎 CMV腦炎,CMV疾病的診斷,相應(yīng)的臨床癥狀 病理/影象學(xué) 病原學(xué)證據(jù) 病毒培養(yǎng) 抗體: IgG、IgM 抗原血癥：PP65 核酸測定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量 或半定量,異基因HSCT后 CMV腸炎的臨床分析,許蘭平等 中華內(nèi)科雜志2001，40（8）：548,病理診斷 聯(lián)合治療 6/6有效 最早5天顯效，中位17天,巨細胞和包涵體,異基因HSCT后 CMV視網(wǎng)膜炎一例,路瑾 黃曉軍 陸道培 中華血液學(xué)雜志 2003，24（6）：312,URD-BMT后 IV-GVHD后 發(fā)熱，視力進行性下降 血尿CMV多次陽性 黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血 FOSCARNET有效,潛伏性感染者,增殖性感染 （無癥狀期）,CMV病,普遍預(yù)防,預(yù)防策略：普遍預(yù)防,CMV感染的預(yù)防,一般預(yù)防措施 陰性供者/陰性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜,藥物預(yù)防 普遍預(yù)防 搶先治療 其他 病毒特異性CTL CMV疫苗,CMV感染的藥物預(yù)防,DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d 大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d 定期檢測 Pre-emptive therapy,北京大學(xué)血液病研究所,預(yù)防治療：DHPG vs 空白對照,郭乃欖 等 中華血液學(xué)雜志1999，20（8）,II期臨床： CMV感染：用藥預(yù)防組vs對照組 0/20 vs 5/20 P0.05 副作用：預(yù)防組 白細胞下降4/20, 血小板下降 3/20, 同時下降2/20.,增殖性感染 （無癥狀期）,CMV病,Pre-emptive therapy,LP Xu 2002,預(yù)防策略：搶先治療,Days after transplantation,Accumulative incidence of CMV disease,血漿CMV-DNA陽性患者 CMV 病的累積發(fā)生率,More than 2 times ( 47.25%),Once ( 31.26%),never ( 15.56%),Xu LP et al. 2002,P=0.01,搶先治療,檢測方法 定量檢測血漿CMV-DNA,每周1次, 6X102為陽性 DHPG or Foscarnet 至連續(xù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h,北京大學(xué)血液病研究所,搶先治療對CMV病發(fā)生率的影響 （PV-PCR陽組 n=89),CMV病的累積發(fā)生率,移植后時間（天）,治療后PV-PCR仍（+） (75%),PV-PCR陽性未治療 (42.95%),治療后PV-PCR轉(zhuǎn)（-） (30.65%),P=0.0009 (Breslow),LP Xu et al 2002,CMV病的治療,無對照研究，無標準療程 一般誘導(dǎo)3-4周，維持4周 CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet 其他： DHPG or Foscarnet 耐藥： 二線治療：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量）,CMV 肺炎,誘導(dǎo) DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 癥狀改善或抗 原陰轉(zhuǎn) IVIG 500mg/kg qodX2 周 維持 DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 預(yù)防至 +90天 *當(dāng)兩種藥物都不能耐受全量時可聯(lián)合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC2000，檢測，G-CSF，仍下降，換藥 * G-CSF應(yīng)用 ANC1500， foscarnet,MDACC,常規(guī)治療,起始治療: DHPG 5mg/kg q12h 23周 維持治療: 每周用藥5天，23周或適當(dāng)延長 重癥患者同時聯(lián)合應(yīng)用IVIG 1020g/d 10-14d 如果患者出現(xiàn)明顯血象下降或更昔洛維治療無效，可以換用foscarnet，劑量120180mg/kg.d, 部分患者需要兩藥的聯(lián)合治療,北京大學(xué)血液病研究所,IP以外的CMV感染 (eg. 消耗綜合征, 胃腸炎,腦炎),誘導(dǎo): DHPG or Foscarnet 至少 2周, 癥狀改善或 抗原陰轉(zhuǎn) 維持： 3 周 DHPG 或 forscarnet, 然后用 DHPG 預(yù)防至 +90天,MDACC,造血干細胞移植后的真菌感染,概述 診斷標準 治療及常用藥物 典型病例,侵襲性真菌感染發(fā)病風(fēng)險因素,放化療導(dǎo)致的皮膚粘膜破壞 靜脈插管 廣譜抗生素的長期應(yīng)用 遷延的粒細胞減少期 受者血清學(xué)CMV（+） 移植物抗宿主病 應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素（1mg/kg/d X 21d),HSCT后IFI的發(fā)生率,1,2,Pappas PG, Transnet, IDSA 2005,近兩年本所骨髓移植 患者一般資料,移植總例數(shù)：230例 患者性別：男149例、女81例 平均年齡：32.9111.17歲 原發(fā)疾?。?CML 86例，ALL 57例 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例,移植后患者侵襲性真菌 感染發(fā)生率統(tǒng)計,真菌感染的診斷標準： 高危因素 臨床表現(xiàn) 影像學(xué)證據(jù) 真菌培養(yǎng)陽性,高危因素 臨床表現(xiàn) 抗真菌治療有效,或,真菌感染總發(fā)病率： 15.7%,侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計,確診病例：36例 可疑感染病例：11例,血液病/惡性腫瘤患者 侵襲性真菌感染 診斷標準與治療原則(修訂版),中國侵襲性真菌感染工作組,中華內(nèi)科雜志編委會,IFI診斷的三個級別,IFIs診斷的確定性分級 （宿主因素、臨床標準和微生物標準）：,Halo sign D 0-5,Air-crescent sign D 10 -20,Air-space consolidation D 5-10,曲霉 GM 抗原系列監(jiān)測,n = 362 高危粒缺病人 Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 陽性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA 敏感性 89.7% 特異性 98.1% 陽性預(yù)測值PPV 87.5% 陰性預(yù)測值NPV 98.4%,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),是酵母菌及絲狀真菌細胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗 應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結(jié)果陰性 隱球菌、毛霉菌除外 已在美國FDA以及一些歐洲國家得到批準,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布 臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚,IFI治療的三個級別,確診后治療,預(yù)防治療,經(jīng)驗性治療,臨床診斷治療 /搶先治療,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根據(jù)臨床推斷菌種,膜功能（與細胞膜固醇結(jié)合） 多烯類: Amphotericin B AmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB) Nystatin Liposomal nystatin,影響麥角固醇合成（與細胞色素P450酶有特異性） Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole,細胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶） Echinocandins: Caspofungin Micafungin Anidulafungin,核酸代謝 5-fluorocytosine,Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified).,抗真菌藥物的靶向治療,常用抗真菌藥物的用法,氟康唑:400mg d1,以后200400mg/d 伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h, 以后200mg qd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療 二性B（普通）: 每天0.51mg/kg，從小劑量開始逐漸增加至足量，需要嚴密監(jiān)測患者的腎功能和血鉀水平,常用抗真菌藥物的用法,二性B 脂質(zhì)體: 可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開始 伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h維持,可以換用口服劑型 卡泊芬凈: 70mg d1 ， 之后50mg qd 米卡芬凈: 50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M, MDS-M6 同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術(shù) 12天植活 +20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大 加用伊曲康唑抗真菌治療,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑療程：158天 伊曲康唑劑量：0.2克/天,肺孢子蟲病1例,男性,淋巴瘤IV期 母供髓 44天發(fā)熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg 肺CT如下:,李 x x 肺 部 CT 表 現(xiàn),診斷為肺孢子菌肺炎 +44d 給予復(fù)方新諾明 4.0/日 +46d 體溫降至37.8oC, 咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕 48d 體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失 55d 血氧分壓123mmHg,李 x x 肺 部 CT 表 現(xiàn),肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT +276d 無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg 2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌 靜點二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg,治療前+286d,治療后 +332d,手術(shù)干預(yù),急性咯血 為了獲得組織學(xué)診斷 預(yù)防已有血管累及的真菌病灶出血 內(nèi)科治療病灶不吸收,患者一般資料,26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT +14d 白細胞植活 103d, 發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側(cè)胸腰部疼痛 右肺中部濕羅音，呼吸音減弱, GM-,+112d 支氣管鏡檢查,保護性毛刷：糞腸球,+139d胸水穿刺、經(jīng)皮肺穿刺 胸水結(jié)果： 比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-） 白細胞 43，總細胞 5100 單核 90%，多核10% 糖 8.33，ADA 7.9，各種培養(yǎng)均陰性 肺培養(yǎng)： 大腸埃希氏菌 ESBL+ 病理： 部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞 死、水腫，免疫組化：CMV（