制藥工藝學(xué)

第一章第一節(jié)課程性質(zhì)、地位l 制藥行業(yè)增長(zhǎng)快8%l 投入多，新藥少第二節(jié)研究對(duì)象、內(nèi)容發(fā)現(xiàn)臨床前（毒理）臨床注冊(cè)生產(chǎn) GLP GCP GMP一、研究對(duì)象藥物生產(chǎn)過(guò)程共性規(guī)律及其應(yīng)用，包括制備原理、工藝路線、質(zhì)量控制。重要性安全、有效、均勻、可控的保證藥物生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)的橋梁與瓶頸從工業(yè)角度改進(jìn)、設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)藥物生產(chǎn)工藝并制定相應(yīng)的操作規(guī)程。第三節(jié)制藥工藝學(xué)的類(lèi)別l 化學(xué)制藥工藝學(xué)l 生物制藥工藝學(xué)l 中藥制藥工藝學(xué)l 制劑工藝學(xué)l 化學(xué)全合成制藥l 化學(xué)半合成制藥l 手性制藥注意：最安全最經(jīng)濟(jì)最簡(jiǎn)捷綠色公益生物制藥工藝學(xué)天然生物材料提取微生物發(fā)酵制藥酶工程技術(shù)制藥動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)制藥植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥基因工程技術(shù)制藥制藥工藝學(xué)設(shè)計(jì)的范疇原料（路線）的選擇和預(yù)處理生產(chǎn)方法的選擇及方法原理設(shè)備的作用、結(jié)構(gòu)和操作生產(chǎn)加工中介質(zhì)的選擇、使用操作條件的選擇過(guò)程組織、生產(chǎn)控制、產(chǎn)品的后處理物質(zhì)、能源（三廢的處理）的綜合利用，技術(shù)經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)等。第一章 中藥制備工藝及其研究第一節(jié)概述：中藥制備工藝是指運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，將中藥或天然藥物制成制劑的工藝過(guò)程。1、中藥制劑歷史2、中藥制劑存在的問(wèn)題（1）生物利用度差（起效慢、效果不顯著）（2）服用量大中藥的突出問(wèn)題之一是制劑問(wèn)題，劑型落后影響著中藥的臨床應(yīng)用。3、解決方法：進(jìn)行中藥制備工藝的研究，是解決中藥劑型落后的主要手段。4、制備工藝主要內(nèi)容（1）藥材的鑒定與前處理（2）制劑成型一、制備工藝研究的目的與原則1、制備工藝研究原則：最大限度地保留有效成分，盡可能地去除有害及無(wú)效成分。2、研究目的：通過(guò)優(yōu)選制備工藝，達(dá)到提高中藥制劑的療效，降低其毒性及減少用藥劑量等目的。l 提取工藝：水提次數(shù)、提取時(shí)間、水量（6倍、8倍、10倍藥量）3、制備工藝優(yōu)選時(shí)采用的指標(biāo)化學(xué)成分為指標(biāo)單一有效化學(xué)成分有效部位：指從藥材中提取的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或藥效相同的多種有效成分的混合物。有效成分轉(zhuǎn)移率=提取液中有效成分質(zhì)量/投料量中有效成分質(zhì)量100%4、提取措施對(duì)藥效的影響、（1）全方共煎提取：質(zhì)量控制男（2）分類(lèi)提?。ㄐЧ糜谌焦布澹┧崛〈继崛√嵊徒M（揮發(fā)油）（3）單味藥分別提取：有效部位二、工藝與藥物療效的關(guān)系1、取含有效成分的種類(lèi)、數(shù)量以及存在形式2、控制有效成分的溶出速度3、影響藥物吸收速度三、制備工藝研究的程序與內(nèi)容（一）程序1、藥材提取精制方法（1）復(fù)方藥的提?。?）提取精制程度a.粗提物 b.有效部位：總提取物50% c.單一成分（3）控制原料及半成品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性2、原輔料的相容性試驗(yàn)半成品+輔料混勻60攝氏度下加熱10天取樣，測(cè)含量3、初步藥理毒理試驗(yàn)：確定工藝的合理性4、中試確定小試優(yōu)選的工藝參數(shù)PS：中試比小試濃縮加熱、干燥的時(shí)間長(zhǎng)，故有效成分破壞更多。（二）主要內(nèi)容1、前處理部分（1）藥材的鑒定與加工處理（2）提取（浸?。┧幏街心切┧幬镆子谔崛。瑧?yīng)該提取出什么成分？用什么溶劑，用多少？提取次數(shù)？提取時(shí)間？ 提取方法及工藝條件 提取液如何處理，半成品的規(guī)格要求是什么？整個(gè)工藝的先進(jìn)性、生產(chǎn)可行性及效益估價(jià)等。（3）除雜與分離：無(wú)效成分（中藥中最難處理的部分）（4）濃縮干燥：測(cè)有效成分保留率、以控制工藝參數(shù)，防止損失過(guò)多。2、制劑成型部分（1）工藝路線（2）制劑處方設(shè)計(jì)a.用什么品種？（原輔料相容性考察） b.用多少？縮寫(xiě)：填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑第二節(jié) 提取分離純化、濃縮與干燥工藝一、浸出（提?。┘夹g(shù)浸出制劑：湯劑、灑劑、酊劑、流浸膏劑（一）藥材成分1、有效成分：?jiǎn)误w化合物，起主要藥效作用 甘草酸、甘草苷、異甘草苷2、有效部位3、輔助成分：對(duì)有效成分有助溶作用，或?qū)τ行С煞值乃幮в性鰪?qiáng)作用4、無(wú)效成分：無(wú)生物活性，不起藥效的物質(zhì)5、組織物質(zhì)：纖維素、石細(xì)胞（二）浸出過(guò)程與影響因素1、浸出過(guò)程：指溶劑進(jìn)入細(xì)胞組織溶解其有效成分使變成浸出液的全部過(guò)程。（1）浸潤(rùn)、滲透過(guò)程 溶劑首先附著于粉粒表面使?jié)櫇?，然后通過(guò)毛細(xì)管和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞中。使浸潤(rùn)滲透過(guò)程加速的方法：加入表面活性劑減壓或加壓：毛細(xì)管中有氣體栓塞，加壓可使溶劑易于浸潤(rùn)滲透入細(xì)胞組織中，減壓可排出毛細(xì)管中空氣，也有利于溶劑向細(xì)胞內(nèi)滲透。（2）解析溶解過(guò)程溶劑進(jìn)入細(xì)胞溶劑有效成分胞內(nèi)溶液滲透壓進(jìn)入細(xì)胞的溶劑量部分細(xì)胞因膨脹而破裂，為已溶成分向外擴(kuò)散創(chuàng)造了有力條件藥材中有些成分對(duì)其他成分有較強(qiáng)的吸附作用某些有效成分不能直接溶解在溶劑中，可于溶劑中加入酸、堿、甘油以及表面活性劑以助解析。（3）擴(kuò)散過(guò)程組織內(nèi)濃溶液向組織外稀溶液擴(kuò)散，其擴(kuò)散速度可用下列公示表示：dM= -DF（dc/dx）dtdM：在dt時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散的物質(zhì)量F：擴(kuò)散面積dc/dx：藥材組織內(nèi)外的濃度梯度浸出速度取決于dc/dx，若dc/dx保持最大，浸出能較快地進(jìn)行； 若dc/dx=0，則浸出停止D=RTN16r ，r小，D大攪拌可使組織內(nèi)高濃度提取液加快向組織外轉(zhuǎn)移，也可增加擴(kuò)散速度。（三）影響浸出因素1、浸出溶劑水：生物堿鹽、苷、水溶性有機(jī)酸、糖類(lèi)等有較好的溶解度乙醇： 醇濃度（%）作用或浸出成分20防腐40能延緩某些苷酯等水解50以下適用于提取蒽醌類(lèi)化合物5070適于浸取生物堿、苷類(lèi)90以上揮發(fā)油、有機(jī)酸、內(nèi)酯、樹(shù)脂等浸出輔助劑：HAc、H2SO4、HCl，可促進(jìn)生物堿的浸出。加堿（NH3H2O、Na2CO3、Ca（OH）2 促進(jìn)有機(jī)酸的浸出加表面活性劑2、藥材的粉碎粒度理論上，F(xiàn) dMdt，浸出效果好過(guò)細(xì)藥材粉末，影響浸出過(guò)細(xì)粉末，吸附作用增加，擴(kuò)散速度受影響過(guò)細(xì)粉末，浸出雜質(zhì)增加，粘度大，擴(kuò)散緩慢，提取液濾過(guò)困難過(guò)細(xì)粉末給操作帶來(lái)困難（滲漉法）3、藥材成分4、浸出溫度5、濃度梯度6、浸提壓力（四）常用浸出方法設(shè)備1、煎煮法常壓煎煮法加壓煎煮法藥材（切碎或粉碎）加水浸泡 微沸 分離煎出液藥渣加 同法提取數(shù)次2、浸漬法藥材（粗粉或碎塊）置具有蓋容器中加溶劑 浸漬3-5d 分離上清液藥渣壓榨殘液 合并浸出液3、滲漉法藥材粉碎、潤(rùn)濕裝筒排氣浸漬神鹿4、回流法回流熱浸法回流冷浸法5、水蒸氣蒸餾法共水蒸餾法通水蒸汽蒸餾法水上蒸餾法藥材置水上方二、固液分離1、沉降分離法2、離心分離法3、濾過(guò)分離法三、精制（分離與純化）l 精制工藝粗提物分離除去部分雜質(zhì) 藥用提取物粗提物分離除去無(wú)效或有害雜質(zhì) 有效部位或有效成分l 精制方法（一）有機(jī)溶劑萃取法（二）沉淀法回流法水提醇沉醇提水沉酸堿法（三）吸附法和離子交換法（四）濃縮1、加大液體暴露面積2、減壓，降低溶液沸點(diǎn)3、在沸騰下蒸發(fā)（五）干燥1、影響干燥的因素（1）被干燥物料的性質(zhì)（2）干燥介質(zhì)（空氣）的溫度、濕度與流速（3）干燥的速度（4）干燥方法靜態(tài)干燥動(dòng)態(tài)干燥（5）壓力PS：吸濕干燥法對(duì)照品：P2O5、CaO、濃H2SO4、變式硅膠示例一：復(fù)方茱萸顆粒制劑制備工藝研究處方：吳茱萸 125g 桂枝15g 當(dāng)歸250g 川芎250g 白芍250g 牡丹皮250g 半夏125g 地黃250g 阿膠125g 黨參250g 生姜150g 甘草125g 糊精200g 共制顆粒1000gl 含有揮發(fā)油：吳茱萸、桂枝、當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、生姜l 可以用水提：白芍、半夏、地黃、黨參、甘草正交實(shí)驗(yàn)1、正交實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備工作（1）藥材：藥材應(yīng)鑒定，做前處理，按藥典測(cè)定各藥材含量（2）實(shí)驗(yàn)樣品每份樣品按處方比例稱(chēng)取5味藥材，共準(zhǔn)備27份樣品，每份樣品共重400g，實(shí)驗(yàn)時(shí)，每組要做3個(gè)平行試驗(yàn)，隨即抽取樣品。（3）因素水平的確定因素水平表水平 加水量（倍/A） 提取次數(shù)（次/B） 提取時(shí)間（h/C） 1 8 2 10 3 12（4）考察指標(biāo)以水提液中芍藥苷得率作為考察指標(biāo)芍藥苷得率（%）=水提液中芍藥苷總量（g）白芍投料量中芍藥苷總量（g）100%水提液中芍藥苷總量（g）=V提取液總體積（量筒測(cè)得）C提取液（高效液相測(cè)得）2、正交試驗(yàn)結(jié)果選擇L9（34）正交表（3水平，4因素，9次平行實(shí)驗(yàn)），每組數(shù)據(jù)重復(fù)3次。試驗(yàn)號(hào)ABCDyik（%）Yi（%）1111161.9861.7458.16181.882122286.2181.7973.46241.4631333245.9342123203.7652231230.1662312277.5173132182.3583213268.569332185.9885.4189.79261.18Ps：A代表加水量；B代表提取次數(shù)；C代表提取時(shí)間;D代表浸泡。yik代表芍藥苷得率；Yi代表三組重復(fù)實(shí)驗(yàn)的芍藥苷平均得率。3、數(shù)據(jù)處理對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析試驗(yàn)號(hào)ABCDyik（%）Yi（%）1111161.9861.7458.16181.882122286.2181.7973.46241.4631333245.9342123203.7652231230.1662312277.5173132182.3583213268.569332185.9885.4189.79261.18Ij669.27567.99727.95673.22IIj711.43740.18706.40701.32IIIj712.09784.62658.44718.25Sj133.762909.37281.34114.96通過(guò)上表對(duì)比可知，對(duì)于實(shí)驗(yàn)A、B、C、D四個(gè)水平因素，其中A2、B3、C1、D2為較有方案參數(shù)。G=i=19Yi=2092.79；CT=G227=162213.7；離差Sj=Ij2+IIj2+IIIj2水平重復(fù)次數(shù)平行試驗(yàn)次數(shù)-CT=Ij2+IIj2+IIIj233-CTPs：Ij表示3個(gè)1,1,1的9個(gè)數(shù)據(jù)之和IIj表示3個(gè)2,2,2，的9個(gè)數(shù)據(jù)之和IIIj表示3個(gè)3,3,3，的9個(gè)數(shù)據(jù)之和方差分析表（F檢驗(yàn)）方差來(lái)源離差平方和自由度方差F值顯著性A133.76266.883.40B2909.3721454.6873.98極顯著*C281.342140.677.15極顯著*D114.96257.482.93SE353.931819.66-Ps：空白列的離差平方和和可以作為誤差的離差平方和。誤差=SE1：一類(lèi)誤差SE2：二類(lèi)誤差做重復(fù)試驗(yàn)才有SE=SE1+SE2；SE2=S總-S總1；fE2=nm-1=93-1=18；S總1=Yi23-CT=3439.42；S總=i=19k-=13yik2-CT=3793.35；f i=列中水平數(shù)-1=3-1=2；F值=因素水平變化所致之差誤差所致方差F1-0.10（2,18）=2.62；F1-0.05（2,18）=3.55；F1-0.01（2,18）=6.01其中：F F1-0.10（2,18）無(wú)影響 F1-0.10（2,18） F F1-0.05（2,18）一定影響 F1-0.05（2,18） F F1-0.01（2,18）顯著影響 FF1-0.01（2,18） 極顯著影響結(jié)合上述兩個(gè)表，因素B和C對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響較大，則可以取A2、B3、C1、D2工藝參數(shù)，至少平行四次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，取A3、B3、C1、D3為對(duì)照，進(jìn)行5次平行實(shí)驗(yàn)，然后進(jìn)行t檢驗(yàn)。t=x平均-y平均Sx2n1-n2+Sy2n2-1n1+n2-2=x平均-y平均Sx25-1+Sy25-15+5-2經(jīng)查表得：t1-0.05tt1-0.05工藝參數(shù)有顯著影響，應(yīng)選擇A2、B3、C1、D2t異種對(duì)映體作用力外消旋化合物：同種對(duì)映體作用力0，吸熱，T，kH0，放熱，T，k（5）溫度的控制實(shí)驗(yàn)室階段加熱：電爐、水浴、油浴降溫：冰水、干冰、丙酮、液氮、冰鹽工業(yè)加熱蒸氣浴或加熱蒸汽：T150降溫水循環(huán)冷卻冰機(jī)（用冰水或冰鹽做介質(zhì)4、反應(yīng)壓力KP=KNP0，P ,KN,加壓不利15，極性溶劑非質(zhì)子性溶劑：醚類(lèi)、酮類(lèi)、鹵素化合物、硝基烷類(lèi)、苯類(lèi)、酰胺類(lèi)，介電常數(shù)30%溶氧飽和度5、菌濃與菌絲生長(zhǎng)速度6、菌絲形態(tài)絲狀菌球狀菌7、鐵離子：30g/ml三、分離純化發(fā)酵液 過(guò)濾，10 濾液 提?。捍姿岫□ァ⑾×蛩?；5 醋酸丁酯提取液-20，活性炭脫色脫水 脫色液 醋酸酯結(jié)晶