周宗燦—保健食品毒理學(xué)安全性評價.ppt

保健食品毒理學(xué)安全性評價,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 周宗燦,反應(yīng)停 thalidomide,安全性,安全性是首先關(guān)注的問題 （審批制） 保健食品（審批制）：非自愿風(fēng)險 藥品：自愿風(fēng)險 有效性,一。毒理學(xué)基礎(chǔ),毒理學(xué)（toxicology）,從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用及其機制的科學(xué)。 任何一種化學(xué)物在一定條件下都可能是對機體產(chǎn)生任有害作用。,毒理學(xué),描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)、管理毒理學(xué) （法規(guī)毒理學(xué)） 毒作用譜： 系統(tǒng)毒性；致突變；致畸；致癌,劑量軸,100% * 50 * 15 30 60 NOAEL LOAEL mg/kg 閾,毒作用劑量反應(yīng)關(guān)系,描述毒理學(xué)試驗的基本原則,化學(xué)物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。 實驗動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。 成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。,檢測和評價,人擬用劑量 100倍 藥物A 30倍 毒性作用 藥物B 毒性B A 無毒性 毒性作用 安全性 A B 作用,毒性評價試驗的基本目的, 受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì) 劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究 確定毒作用的靶器官 確定損害的可逆性,實驗動物物種選擇,對受試物在代謝、生化和毒理學(xué)特征與人最接近的物種； 選擇自然壽命不太長的物種； 易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種； 經(jīng)濟并易于獲得的物種。 常規(guī)選擇物種的方式是利用兩個物種，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。系統(tǒng)毒性研究最常用的嚙齒類是大鼠和小鼠，非嚙齒類是狗。,物種選擇,急性毒性試驗常用 大鼠、小鼠、狗 亞慢性、慢性毒性試驗常用 大鼠、狗 皮膚刺激試驗和致敏試驗常用 豚鼠 皮膚刺激試驗和眼刺激試驗常用 兔 遺傳毒理學(xué)試驗多用 小鼠 致畸試驗常用 大鼠、小鼠和兔 致癌試驗常用 大鼠和小鼠 遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗常用 母雞,染毒途徑,毒理學(xué)試驗中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮途徑。,溶劑和賦型劑,染毒前根據(jù)染毒途徑的不同，應(yīng)將受試物制備成一定的劑型。常用的是制備成水溶液、油溶液或混懸液。 對溶劑和助溶劑的要求是： 所用的溶劑或助溶劑應(yīng)該是無毒或?qū)嶋H無毒 與受試物不起反應(yīng)，受試物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定； 與受試物的毒動學(xué)和毒效學(xué)無顯著影響； 無特殊刺激性或氣味。,溶劑和賦型劑,對水溶性受試物，體內(nèi)試驗首選的溶劑為水（經(jīng)口染毒）和等滲鹽水（胃腸道外染毒）。 水不溶性受試物應(yīng)溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中?；鞈乙鹤畛Ｓ玫馁x形劑為0.5%羧甲基纖維素鈉或10%阿拉伯樹膠。 受試物溶液應(yīng)新鮮配制，除非已證明貯存穩(wěn)定。,美國藥劑協(xié)會（1986）推薦的常用溶劑和賦型劑,一般推薦的染毒最大容積,（1）經(jīng)口20ml/kg（對空腹動物）； （2）經(jīng)皮2ml/kg（根據(jù)體表面積計算，限于染毒的準(zhǔn)確性）； （3）靜脈1ml/kg（5分鐘以上）； （4）肌肉注射0.5ml/kg（一個部位）； （5）每眼0.01ml； （6）直腸0.5ml/kg； （7）陰道：大鼠0.2ml, 兔1ml； （8）吸入2mg/L； （9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。,安全系數(shù)不確定系數(shù),不確定系數(shù)100倍 物種間差異10倍 個體間差異10倍 毒效學(xué) 毒動學(xué) 毒效學(xué) 毒動學(xué) 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2),二。保健食品安全性毒理學(xué) 評價規(guī)范（2003）,保健食品安全性毒理學(xué)評價規(guī)范 （2003）,食品衛(wèi)生法、保健食品管理辦法的要求保健食品必須符合食品衛(wèi)生要求，對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害。 第一部分：毒理學(xué)評價程序 第二部分：毒理學(xué)檢驗方法,主題內(nèi)容與適用范圍 對受試物的要求 對受試物處理的要求 保健食品安全性毒理學(xué)評價試驗的四個階段和內(nèi)容 不同保健食品選擇毒性試驗的原則要求 保健食品安全性毒理學(xué)評價試驗的目的和結(jié)果判定 保健食品毒理學(xué)安全性評價時應(yīng)考慮的問題,第一部分：毒理學(xué)評價程序,一、主題內(nèi)容與適用范圍,本程序規(guī)定了保健食品安全性毒理學(xué)評價的統(tǒng)一規(guī)程。 本程序適用于保健食品的安全性評價。,二、對受試物的要求,以單一已知化學(xué)成分為原料的受試物；含有多種原料的配方產(chǎn)品。 提供原料來源、生產(chǎn)工藝、推薦人體攝入量、使用說明書等有關(guān)資料。 受試物應(yīng)是符合既定配方和生產(chǎn)工藝的規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應(yīng)與實際產(chǎn)品相同。,三、對受試物處理的要求,介質(zhì)的選擇 人的可能攝入量較大的受試物處理 袋泡茶類受試物的處理 膨脹系數(shù)較高的受試物處理 液體保健食品濃縮 含乙醇的保健食品 含有人體必需營養(yǎng)素等物質(zhì)的保健食品 益生菌等微生物類保健食品 以雞蛋等食品為載體的特殊保健食品,衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號文件,1.關(guān)于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號） 對保健食品涉及的各種原料物質(zhì)的管理與安全性評價作了詳細規(guī)定，將原料分為三類： 藥食同源（附件1）、 可用于保健食品（附件2）、 禁用于保健食品（附件3）。,通知的主要內(nèi)容,申報保健食品中涉及的物品（或原料）是我國新研制、新發(fā)現(xiàn)、新引進的無食用習(xí)慣或僅在個別地區(qū)有食用習(xí)慣的，按照新資源食品衛(wèi)生管理辦法的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 申報保健食品中涉及食品添加劑的，按照食品添加劑衛(wèi)生管理辦法的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 申報保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或原料）的，按照我部印發(fā)的衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)真菌類和益生菌類保健食品評審規(guī)定的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200184號）執(zhí)行。,丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小薊、山藥、山楂、馬齒莧、烏梢蛇、烏梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龍眼肉（桂圓）、決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蠣、芡實、花椒、赤小豆、阿膠、雞內(nèi)金、麥芽、昆布、棗（大棗、酸棗、黑棗）、羅漢果、郁李仁、金銀花、青果、魚腥草、姜（生姜、干姜）、枳子、枸杞子、梔子、砂仁、胖大海、茯苓、香櫞、香薷、桃仁、桑葉、桑椹、桔紅、桔梗、益智仁、荷葉、萊菔子、蓮子、高良姜、淡竹葉、淡豆豉、菊花、菊苣、黃芥子、黃精、紫蘇、紫蘇籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸棗仁、鮮白茅根、鮮蘆根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。 87,附件1 既是食品又是藥品的物品名單,人參、人參葉、人參果、三七、土茯苓、大薊、女貞子、山茱萸、川牛膝、川貝母、川芎、馬鹿胎、馬鹿茸、馬鹿骨、丹參、五加皮、五味子、升麻、天門冬、天麻、太子參、巴戟天、木香、木賊、牛蒡子、牛蒡根、車前子、車前草、北沙參、平貝母、玄參、生地黃、生何首烏、白及、白術(shù)、白芍、白豆蔻、石決明、石斛（需提供可使用證明）、地骨皮、當(dāng)歸、竹茹、紅花、紅景天、西洋參、吳茱萸、懷牛膝、杜仲、杜仲葉、沙苑子、牡丹皮、蘆薈、蒼術(shù)、補骨脂、訶子、赤芍、遠志、麥門冬、龜甲、佩蘭、側(cè)柏葉、制大黃、制何首烏、刺五加、刺玫果、澤蘭、澤瀉、玫瑰花、玫瑰茄、知母、羅布麻、苦丁茶、金蕎麥、金櫻子、青皮、厚樸、厚樸花、姜黃、枳殼、枳實、柏子仁、珍珠、絞股藍、胡蘆巴、茜草、蓽茇、韭菜子、首烏藤、香附、骨碎補、黨參、桑白皮、桑枝、浙貝母、益母草、積雪草、淫羊藿、菟絲子、野菊花、銀杏葉、黃芪、湖北貝母、番瀉葉、蛤蚧、越橘、槐實、蒲黃、蒺藜、蜂膠、酸角、墨旱蓮、熟大黃、熟地黃、鱉甲。 114,附件2 可用于保健食品的物品名單,八角蓮、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川烏、廣防己、馬桑葉、馬錢子、六角蓮、天仙子、巴豆、水銀、長春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、關(guān)木通、農(nóng)吉痢、夾竹桃、朱砂、米殼（罌粟殼）、紅升丹、紅豆杉、紅茴香、紅粉、羊角拗、羊躑躅、麗江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、鬧羊花、青娘蟲、魚藤、洋地黃、洋金花、牽牛子、砒石（白砒、紅砒、砒霜）、草烏、香加皮（杠柳皮）、駱駝蓬、鬼臼、莽草、鐵棒槌、鈴蘭、雪上一枝蒿、黃花夾竹桃、斑蝥、硫磺、雄黃、雷公藤、顛茄、藜蘆、蟾酥。 59,附件3 保健食品禁用物品名單,保健食品原料,藥食同源（附件1） 可用于保健食品（附件2） ？ 禁用于保健食品（附件3）。,以普通食品、衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)和允許用作保健食品的物質(zhì)以外的動植物或動植物提取物、微生物、化學(xué)合成物為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)對該原料和用該原料生產(chǎn)的保健食品分別進行安全性評價。 該原料原則上按以下四種情況確定試驗內(nèi)容。 用該原料生產(chǎn)的保健食品原則上須進行第一、二階段的毒性試驗，必要時進行下一階段的毒性試驗。,？,國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分: 四個階段的毒性試驗。 僅在國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，第一、二、三階段的毒性試驗，必要時進行第四階段毒性試驗。 未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史，第一、二階段的毒性試驗，必要時第三階段毒性試驗。 國際組織已對其進行過系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評價，先進行第一、二階段毒性試驗。必要時第三階段毒性試驗。 在國外多個國家廣泛食用的原料，進行第一、二階段毒性試驗，根據(jù)試驗結(jié)果決定是否進行下一階段毒性試驗。,不同保健食品選擇毒性試驗原則,2 . 益生菌類及真菌類保健食品評審規(guī)定,益生菌類及真菌類保健食品必須安全可靠，即食用安全，無不良反應(yīng)；生產(chǎn)用菌種的生物學(xué)、遺傳學(xué)、功效學(xué)特性明確和穩(wěn)定；可用于保健食品的益生菌及真菌類菌種名單由衛(wèi)生部公布。,菌種來源及國內(nèi)外安全食用資料，菌種的安全性評價資料(包括毒力試驗)，對經(jīng)過馴化、誘變的菌種，應(yīng)提供馴化、誘變的方法及馴化劑、誘變劑等資料。 菌種及其代謝產(chǎn)物必須無毒無害，不得在生產(chǎn)用培養(yǎng)基內(nèi)加入有毒有害物質(zhì)和致敏性物質(zhì)。 抗生素和真菌的檢測。 在發(fā)酵過程中不得加入具有功效成分的動植物及其它物質(zhì)。 益生菌的主種子傳代不超過10代，工作種子傳代不得超過5代。 經(jīng)過基因修飾的菌種不得用于保健食品。,益生菌類及真菌類,益生菌、真菌菌種名單,以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定衛(wèi)法監(jiān)發(fā)2002100號,酶制劑 . 菌種來源及衛(wèi)生部認定的檢定單位出具的菌種檢定報告； . 菌種的毒力試驗報告； . 菌種的安全性評價報告； . 國內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻資料； . 發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）。,以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定衛(wèi)法監(jiān)發(fā)2002100號,. 提供明確的產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)式、物理化學(xué)性質(zhì)，配 體與金屬離子之比、游離元素和總元素之比； . 提供氨基酸螯合物定性、定量的檢測方法（包括 原料和產(chǎn)品）以及衛(wèi)生部認定的檢驗機構(gòu)出具的 驗證報告； . 毒理學(xué)安全評價資料 . 國內(nèi)外該氨基酸螯合物用于食品生產(chǎn)的文獻資料。,氨基酸螯合物,4. 對申報某些保健功能的食品進行檢測的興奮劑主要有七大類： 雄性激素(類固醇)、 麻醉劑(可待因、杜冷丁等)、 -2受體阻斷劑(心得安、心得舒等)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(士的寧、芬氟拉明、麻黃素、咖啡因等)、 利尿劑(速尿、利尿酸、安體舒通等)、 -激動劑(瘦肉精等)、 肽類激素(生長激素、紅細胞生成素等)。,興奮劑檢測,第二部分：毒理學(xué)評價方法,四、試驗的四個階段和內(nèi)容 第一階段：急性毒性試驗 第二階段：遺傳毒性試驗，30天喂養(yǎng)試驗，傳統(tǒng)致畸試驗 第三階段：亞慢性毒性試驗：90天喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗 第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）,遺傳毒性試驗：,Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗 TK基因突變試驗 骨髓細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗 小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析 其它備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗、非程序性DNA合成實驗,選擇毒理學(xué)試驗的原則要求,以衛(wèi)生部規(guī)定允許用于保健食品的動植物或動植物提取物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號附件2）或微生物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200184號附件2和5）為原料生產(chǎn)的保健食品 ，應(yīng)進行急性毒性試驗、三項致突變試驗和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。,選擇毒理學(xué)試驗的原則要求,普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號附件1） 以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品，一般不要求進行毒性實驗。 用水提物配制生產(chǎn)的保健食品，如服用量為常規(guī)用量，一般不要求進行毒性試驗。如服用量大于常規(guī)用量時，需進行急性毒性試驗、三項致突變試驗和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗。 用水提以外的工藝生產(chǎn)的保健食品，服用量為常規(guī)用量時，應(yīng)進行急性毒性試驗、三項致突變試驗。如服用量大于常規(guī)用量時，需增加30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。,選擇毒理學(xué)試驗的原則要求,營養(yǎng)補充劑 用已列入營養(yǎng)強化劑名單的營養(yǎng)素的化合物為原料生產(chǎn)的保健食品，如其原料來源、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均符合國家有關(guān)要求，一般不要求進行毒性試驗。,三。毒理學(xué)試驗,各項毒理學(xué)試驗結(jié)果的判定 急性毒性試驗,如LD50小于人的可能攝入量的100倍，則放棄該受試物用于保健食品。如LD50大于或等于100倍者，則可考慮進入下一階段毒理學(xué)試驗。 如動物未出現(xiàn)死亡的劑量大于或等于10g/kgBW（涵蓋人體推薦量的100倍），則可進入下一階段毒理學(xué)試驗。 對人的可能攝入量較大和其它一些特殊原料的保健食品，按最大耐受量法給予最大劑量動物未出現(xiàn)死亡，也可進入下一階段毒理學(xué)試驗。,遺傳毒性試驗結(jié)果的判定,三項試驗,體外或體內(nèi)有一項或以上試驗陽性，放棄該受試物用于保健食品。 如三項試驗均為陰性，則進入下一步的毒性試驗。,3. 30天喂養(yǎng)試驗,最大未觀察到有害作用劑量大于或等于人的可能攝入量的100倍，可進行安全性評價。 特殊原料：在最大灌胃劑量組或在飼料中的最大摻入量劑量組未發(fā)現(xiàn)有毒性作用，可進行安全性評價至少大于或等于人的可能攝入量的70倍。 特殊功能的保健食品應(yīng)進行具體分析。,長期毒性試驗,外觀 亞慢性、慢性 生長發(fā)育(體重) 毒性試驗 體液 行為 過程中 血液學(xué) 毒性體征 血清生化學(xué) 活殺解剖 尿分析 最終體重 臟器濕重 器官/組織 生物學(xué)標(biāo)志 臟/體比 酶 固定/染色 內(nèi)源性成分 組織病理學(xué) 膽汁、尿,大鼠 致畸試驗,雄鼠雌鼠 陰栓 （天）孕0 7 染毒 16 20 處死檢查 活胎、吸收胎、早死胎、晚死胎 大鼠 外觀畸形 骨骼畸形 內(nèi)臟畸形,4. 致畸試驗結(jié)果的判定,以LD50或30天喂養(yǎng)實驗的最大未觀察到有害作用劑量設(shè)計的受試物各劑量組，如果在任何一個劑量組觀察到受試物的致畸作用，則應(yīng)放棄該受試物用于保健食品，如果觀察到有胚胎毒性作用，則應(yīng)進行進一步的繁殖試驗。,其它毒理學(xué)試驗,5.90天喂養(yǎng)實驗 最大未觀察到有害作用劑量大于人的可能攝入量的100倍進行安全性評價。 國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分： 最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。 國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分： 最大未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗。 大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。,其它毒理學(xué)試驗,6.慢性毒性： 最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。 未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物是否可用于保健食品。 最大未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許用于保健食品。,其它毒理學(xué)試驗,7.致癌試驗 根據(jù)致癌試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進行致癌試驗判定的原則是： 腫瘤只發(fā)生在試驗組動物，對照組中無腫瘤發(fā)生。 試驗組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但試驗組發(fā)生率高。 試驗組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫瘤，或只是少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤。 試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗組中發(fā)生時間較早。,安全性評價考慮的因素,試驗指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義： 生理作用與毒性作用： 時間-毒性效應(yīng)關(guān)系： 特殊人群和敏感人群： 人的可能攝入量較大的保健食品： 含乙醇的保健食品： 動物年齡對試驗結(jié)果的影響 安全系數(shù) 人體資料 綜合評價 保健食品安全性的重新評價：必要時,四、安全評價工作中的有關(guān)問題,原料的安全性是建立在長期食用、藥用的經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)的全面的毒理學(xué)研究資料尚不完整，尤其是改變了傳統(tǒng)的食用方式時。其安全性應(yīng)高度關(guān)注。應(yīng)注重原料的安全評估，特別是三致和慢性毒性。 加強原料中有害成分的鑒定與毒性研究。 對配伍模式進行毒性研究。 有益作用與有害作用的權(quán)衡與判定。 方法學(xué)問題,保健食品含有功效成分，采用一套方法難以評價結(jié)構(gòu)和功能不同的物質(zhì)，傳統(tǒng)的毒理學(xué)安全評價指標(biāo)有一定局限性，保健食品的安全評價應(yīng)引入個案評估的原則，了解其作用的機制將有助于安全評價。,安全系數(shù) 化學(xué)物：純度清楚，沒有特別的營養(yǎng)價值，人群暴露量較低，確定對健康不良影響采用給予動物不同劑量水平來估計最大未觀察有害作用劑量，從而應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)確定安全攝入量。,方法學(xué)問題,整體食物：各種化合物的復(fù)雜的混合體，成份和營養(yǎng)價值變化大，體積大易產(chǎn)生飽腹，給與動物的量通常只是人體膳食含量的幾倍，采用的膳食模式是否營養(yǎng)均衡，是否引起營養(yǎng)問題。因為非受試物本身直接引起的不良反應(yīng)需要避免，因此，采用動物實驗來測試整體食物的潛在不良作用是很困難的。實質(zhì)等同原則可用于對其進行安全評價。,方法學(xué)問題,毒理學(xué)試驗結(jié)果的 統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義,第和第種情況最為常見。 統(tǒng)計學(xué)意義生物學(xué)意義損害效應(yīng)/非損害效應(yīng),統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義, 第種情況是有統(tǒng)計學(xué)意義但無生物學(xué)意義，此種情況相當(dāng)見。 在判斷實驗結(jié)果的生物學(xué)意義時，有無劑量-反應(yīng)關(guān)系是關(guān)鍵。 有統(tǒng)計學(xué)意義但無生物學(xué)意義的情況，更常見的原因是因為實驗設(shè)計不良所致。 第種情況是具有生物學(xué)意義但無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為該事件的發(fā)生是極端罕見的。,統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義,在評價毒理學(xué)試驗結(jié)果時，要綜合評價實驗結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義 一般來說，具有統(tǒng)計學(xué)意義是具有生物學(xué)意義的必要條件之一。 正確地利用統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗的結(jié)果有助于確定實驗結(jié)果的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。,判斷生物學(xué)意義的步驟,（1）縱向比較，此參數(shù)的改變有無劑量-反應(yīng)關(guān)系。 （2）橫向比較，此參數(shù)的改變是否伴有其它相關(guān)參數(shù)的改變。 （3）與歷史性對照比較，同時進行的陰性對照應(yīng)在歷史性對照的均數(shù)3SD 范圍之內(nèi)，否則應(yīng)重新試驗。觀察值與對照組比較，差別具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（P 0.05），其數(shù)值不在正常參考值范圍之內(nèi)屬于有害作用。,統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義,應(yīng)重視在染毒早期可能出現(xiàn)一過性改變，如有劑量-反應(yīng)關(guān)系可能為機體的適應(yīng)，應(yīng)分析其是損害作用。否則，可能無生物學(xué)意義。 如體重改變與對照組比較差別有顯著性，但改變不超過10%，則無生物學(xué)意義。 臟器重和臟體比同時有統(tǒng)計學(xué)意義時，才認為有生物學(xué)意義。 有統(tǒng)計學(xué)意義但無生物學(xué)意義的參數(shù)過多（如10%以上），可能該實驗的質(zhì)量保證不佳。,統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義,其它