乙肝病毒耐藥中西醫(yī)研究進展.docVIP

乙肝病毒耐藥中西醫(yī)研究進展江西中醫(yī)學(xué)院2009年8月第2l卷第4期journalofjiangxiuniversityoftcm2009vo1.21no.4抑制或消除hbv,減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進展是慢性肝炎治療的總體目標.核苷(酸)類似物和新型干擾素,在控制慢性乙肝的活動和改善患者的預(yù)后方面表現(xiàn)出良好的效果.抗病毒治療仍然是治療慢性乙肝的關(guān)鍵.然隨著病毒野生株病毒種群向優(yōu)勢株漂移變化,拉米夫定耐藥的產(chǎn)生的比例隨著治療時間的延長而顯著升高(第1,2,3,4年分別為14%,38%,49%和66%),核苷類似物相互間存在交叉耐藥,聯(lián)合不同耐藥譜的藥物延緩或降低耐藥率將是遠期治療的突破口.因此,慢性肝炎抗病毒治療必須以考慮遠期療效和耐藥率作為平衡點.近期研究結(jié)果表明,hbv對lmv產(chǎn)生耐藥可能涉及病毒,宿主及治療方案等多因素的相互作用.隨著基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展和不斷深入,基因組學(xué)和中醫(yī)學(xué)相互融合,從基因微觀分子水平研究中醫(yī)辨證分型,建立證型基因表達譜,便于在診斷中進行基因檢測,提高辨證的準確性,在治療時,又可以根據(jù)基因和基因功能表達譜,采取宏觀辨證與微觀辨證相結(jié)合,能更有針對性地個體化治療.因此,近年來,有關(guān)中醫(yī)證治與基因的相關(guān)性研究日益成為中西醫(yī)聯(lián)合治療慢性肝炎2乙肝病毒耐藥的類型按檢測和判斷方法不同,hbv耐藥分為3種類型:(1)基因耐藥(genotypicresistance).指hbv基因組某些位點發(fā)生變異而導(dǎo)致耐藥.這種變異與耐藥性有直接因果關(guān)系,通過檢測特異性變異位點的核苷酸序列可推斷hbv耐藥性.(2)表型耐藥(phenotypicresistance).指在體外細胞培養(yǎng)體系中直接測定某種藥物對hbv的抑制作用,以能抑制50%hbv復(fù)制的藥物濃度(ic50)來評估hbv對該藥物的敏感性.ic50值增加在5倍以下者仍被認為敏感,510倍者為部分耐藥,10倍以上者為耐藥.(3)臨床耐藥(clinicalresistance).指臨床出現(xiàn)病毒復(fù)制不能被抑制,或hbv復(fù)制一度被抑制后又出現(xiàn)hbvdna水平重新升高,可伴有或無a升高,即臨床上抗病毒治療應(yīng)答的反彈類型.3hbv對核苷酸(類)耐藥的相關(guān)因素(1)hbv的dna聚合酶是lmv等核苷(酸)類似物的作用靶點,其中以拉米夫定為代表的l一嘧啶類似物主要與p基因片段ymdd基序上因自然發(fā)生變異或在藥物的壓力下發(fā)生變異,引起dna聚合酶空間結(jié)構(gòu)改變,從而引起耐藥.(2)hbv病毒復(fù)?83?江西中醫(yī)學(xué)院2009年第2l卷第4期制水平的高低,藥物的選擇壓力,藥物耐藥的基因障,耐藥突變株的適應(yīng)性也是耐藥突變產(chǎn)生的主影響因素.(3)另有文獻報道j,變異病毒的復(fù)必須有可用的復(fù)制空間(replicationspace),從病學(xué)角度來說,復(fù)制空問是指肝臟被感染新的cccd分子的潛在能力,在被感染的肝臟中,必須要有未hbv感染的肝細胞存在,當其被hbv感染后,才有新cccdna的合成.增加變異株通過占據(jù)原野株的位置而獲得復(fù)制空間的,增加cccdna合成,.現(xiàn)病毒量的擴增.hbv變異對于hbv感染的全過程以及病人治療結(jié)果具有相當大的影響,隨著抗病毒治療終交叉耐藥,病人的依從性等不確定因素,耐藥的發(fā):依然嚴峻,病毒的變異過程是與宿主相互作用發(fā):進化的過程.中醫(yī)中藥雖然在抗病毒方面的作用_及西藥顯著,但其更重視機體的整體功能狀態(tài)的合變化,將不同的環(huán)節(jié)作為整體的不同側(cè)面,實現(xiàn):整體的綜合調(diào)節(jié);副作用少,能有效地延緩慢性纖!化進程,延長生存期,提高生活質(zhì)量.圍繞著抗病;和調(diào)節(jié)整體免疫功能為中心的多靶點治療思想etj得到重視.答4慢性乙型肝炎病毒變異中西治療研究狀況i4.1中西藥聯(lián)用減量增效,延緩病毒變異慢性炎病程長,病機復(fù)雜,中醫(yī)認為多由濕熱疫毒所致其中毒邪入侵,正氣虛弱,氣機郁滯,血液瘀阻常相互影響,使慢性肝炎出現(xiàn)本虛標實,虛實夾雜的復(fù)雜病機.徐氏等報道lam聯(lián)用益氣涼血解毒類中藥(生黃芪30g,太子參15g,赤芍15g,生地10g,山豆根6g,苦參10g,烏梅10g,五味子10g),與單用lam,單用中藥組相對照.治療12個月后,各組前后在降低alt,ast,dna方面統(tǒng)計學(xué)有明顯差異,但各組間在降酶,抗病毒療效無明顯差異.說明中藥在治療慢性乙型肝炎方面具有一定的作用,與常規(guī)抗病毒西藥區(qū)別不大.同時發(fā)現(xiàn)lam組有l(wèi)2例出現(xiàn)ymdd變異,聯(lián)合組有5例出現(xiàn)ymdd變異,變異時間全部出現(xiàn)在用藥后i2個月,中藥組無一例ymdd變異.有顯著性差異,表明益氣涼血解毒類中藥對拉米夫定誘發(fā)乙肝病毒ymdd變異有很好的干預(yù)作用.廖永州等報道雙虎清肝顆粒聯(lián)合拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎68例,對照組53例,只應(yīng)用拉米夫定,用法,用量同治療組.治療結(jié)果:兩組患兒血清hbsag,hbeag,hbvdna轉(zhuǎn)陰率差異均無顯著性意義,但治療組ymdd變異株發(fā)生率較對照組低,特別是在用藥1年后,差異有非常顯著性意義(p<0.01).說明雙虎清肝顆粒聯(lián)合拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎較單用拉米夫定療效更確切,大大降低病毒變異發(fā)生率.蔣開平0等人對bcp雙變異陽性的慢性乙型肝炎研究中發(fā)現(xiàn),濕熱中阻型及肝郁脾虛型在bcp雙變異陽性的患者中較高,分別為54.24%(32/59),36.36%(24/66),提示濕熱蘊結(jié),肝脾不調(diào)是慢性肝炎的基本病機.陳澤雄等對104例慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治療半年后,隨機分為治療組和對照組,治療組聯(lián)用中藥,分為肝膽濕熱,肝郁脾虛,肝腎陰虛,脾腎陽虛,血脈瘀阻等5型,分別用茵陳蒿湯,逍遙散,一貫煎,腎氣丸和隔下逐瘀湯進行辨證加減.對照組則繼續(xù)用拉米夫定.兩組觀察至52周時將患者血清ymdd,hbv-dna進行比較.結(jié)果:治療組患者ymdd檢出率為9.6%,較對照組25%低(p<0.05).治療組hbvdna陰轉(zhuǎn)率為86.5%,高于對照組的69.2%(p<0.05),表明中藥與拉米夫定聯(lián)用對提高慢性乙型肝炎的療效,減少ymdd變異的產(chǎn)生有一定作用.黃正昌等對葉下珠復(fù)方(由葉下珠,黃芪,三七等組成)和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的l臨床療效作了比較,研究結(jié)果顯示,合用組肝功能復(fù)常率和hbeag陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組(p<0.05).彭立生等報道葉下珠提取物體外不僅對全基因的hbv有抑制作用,還可能直接對x基因表達有抑制作用.周飛等人將未經(jīng)拉米夫定及干擾素治療的hbv.dna陽性慢性乙型肝炎患者102例,分為濕熱中阻型,肝郁脾虛型,肝腎陰虛型,脾腎陽虛型和瘀血阻絡(luò)型,檢測bcpnt1762at和nt1764ga聯(lián)合點突變.結(jié)果變異株檢出率實證組明顯高于虛證組,其中濕熱中阻型患者更容易發(fā)生聯(lián)合位點的變異.李瀚曼等發(fā)現(xiàn),hbv前c區(qū)不同位點變異與中醫(yī)證候存在相關(guān)性.相同位點的變異率在不同證候之間不同,1762,1764位點的變異率,瘀血阻絡(luò)證較高(92.5%,90%);1896,1899位點的變異率,肝郁脾虛證較高(16.78%,50%);有顯著性差異,p<0.01.張瑋等對服用拉米夫定半年以上的乙型慢性病毒性肝炎患者采用乙型肝炎病毒突變檢測基因芯片,進行hbv.ymdd變異檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hbv-ymdd變異患者中實證變異率(38/48)明顯高于虛證(10/48).認為hbv-ymdd變異與虛,實辨證之間具有相關(guān)性.池曉玲等報道用柴芍六君湯治療慢性乙型肝炎300例,18個月時ymdd變異率方面均優(yōu)于單純應(yīng)用拉米夫定的對照組患者,統(tǒng)計學(xué)差異有顯著性(p<0.05或p<0.01),顯示疏肝健脾法能夠減少hbv.ymdd的發(fā)生率.朱清靜等探討hbv前c區(qū)基因突變與慢?84?性乙型肝炎中醫(yī)證型的關(guān)系,結(jié)果濕熱中阻患者hbv前c區(qū)突變率為61.1%(33/54),瘀血阻絡(luò)型為57.6%(19/33),肝郁脾虛型為29.8%(14/47),肝腎陰虛型為38.1%(8/21),脾腎陽虛型為14.3%(1/7),結(jié)論提示hbv前c區(qū)突變與慢性乙型肝炎中醫(yī)證型密切相關(guān),濕熱中阻型和瘀血阻絡(luò)型突變率明顯高于肝郁脾虛型和脾腎陽虛型.4.2中西藥聯(lián)用調(diào)節(jié)免疫,打破免疫耐受大量研究表明,中藥不僅能直接對抗病毒,而且可以通過調(diào)整機體內(nèi)部細胞免疫和體液免疫,問接起到綜合調(diào)整的作用,使紊亂的機體狀態(tài)逐漸趨于正常.劉亞梅等】報道對54例肝郁脾腎兩虛的慢性病毒性乙型肝炎的觀察,隨機分為3組,中藥組,在此基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯組,阿德福韋酯組,10mg/d,口服,6個月為1療程,運用阿德福韋酯聯(lián)合疏肝健脾補腎方(柴胡,白芍,枳實,甘草,茯苓,菟絲子,雞骨草等)治療后,聯(lián)合組可顯著提高nk細胞活性和il-2分泌,與治療前比較,差異有非常顯著性意義(p<0.o1);同時還發(fā)現(xiàn)中藥組治療前后cd4+百分比的增加與hbvdna載量減少呈顯著正相關(guān).研究顯示中西醫(yī)結(jié)合用藥通過對慢性病毒性乙肝患者免疫功能的調(diào)節(jié),進而清除hbv和抑制hbv復(fù)制,具有抗病毒,免疫調(diào)節(jié)的雙重功能.張瑋等觀察60例分別屬濕熱中阻,肝.腎陰虛,瘀血阻絡(luò)型的慢性乙型肝炎患者分成3組.其中,治療組30例,男24例,女6例;以芪黃沖劑治療,對照組30例,男20例,女l0例;對照組以乙肝清熱解毒沖劑合乙肝養(yǎng)陰活血沖劑治療,3個月為1療程.發(fā)現(xiàn)芪黃沖劑(黃芪,大黃,苦參,炙鱉甲,枸杞子,雞骨草)不僅具有良好的免疫細胞調(diào)節(jié)作用,而且對體液免疫功能有顯著的調(diào)節(jié)作用,能升高cd,nk細胞,提高cd/cd.比值及il一2水平,降低cd,尤其對cd,cd/cd,nk細胞及il-2的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于對照組(p<0.05),同時還能降低igm,igg,iga,其中對iga的降低作用明顯優(yōu)于對照組(p<0.01).陳錦芳引等觀察90例慢性乙型肝炎濕熱蘊脾證患者,隨機分為3組(觀察對照組,連樸飲對照組,常規(guī)治療組),分別在治療前及治療1個月后觀察各組免疫功能的狀況.發(fā)現(xiàn)茵芍散能明顯降低血清免疫球蛋白含量,升高補體水平,降低ifn一y含量,升高il一4水平,與中藥對照組連樸飲,常規(guī)治療組比較差異有顯著性(p<0.05).結(jié)論:茵芍散能改善患者的體液免疫狀態(tài)和調(diào)節(jié)thl/th2細胞因子失衡作用,提示治療慢性乙型肝炎濕熱蘊脾證在清熱祛濕,健脾理氣的同時應(yīng)重視活血化瘀.李文凡等研究蘇紅寶:乙肝病毒耐藥中西醫(yī)研究進展的中藥大黃的復(fù)方制劑清肝力具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用,在對86例慢性乙肝患者的治療觀察中,發(fā)現(xiàn)該藥可不同程度的提高nk細胞活性,可調(diào)節(jié)t淋巴細胞亞群,不同程度的提高了外周血cd3+,cd;和cd;/cds+的比值,降低cd8的活性.王靈臺等對26例慢性乙型肝炎肝腎不足型患者采用補腎顆粒治療,療程為6個月.以20例正常人為對照,觀察患者治療前后tnf,il一2,inf一,il-6,il一10等細胞因子的變化情況.結(jié)果慢性乙肝組(慢肝組)治療前的細胞因子水平明顯高于正常對照組(p<0.05),而治療后的細胞因子水平低于治療前(p<0.05);hbv.dna陰轉(zhuǎn)者9例,治療前其il.10水平明顯低于l9例未陰轉(zhuǎn)者(p<0.05).結(jié)論補腎顆?？赡芡ㄟ^減輕tnf的細胞毒作用及提高補體調(diào)理素水平,減少內(nèi)毒素產(chǎn)生,從而發(fā)揮減輕肝細胞損傷的作用.5展望抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵,長期治療必將增加耐藥的發(fā)生率,即使是適當?shù)穆?lián)合治療可以降低耐藥率,但其本身又能引起更難處理的多藥耐藥.必須建立在療效和耐藥的現(xiàn)價比的基礎(chǔ)上,根據(jù)不同患者具體病情作出選擇.減少核苷酸類似物耐藥必須:(1),選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平.(2),提高患者的依從性,早期應(yīng)答不理想及時換藥及避免單藥序貫治療等,有助于預(yù)防耐藥的發(fā)生,用藥期間做好耐藥檢測工作,定期復(fù)查hbvdna載量,優(yōu)化治療方案,延緩病毒耐藥的出現(xiàn).(3),規(guī)范中醫(yī)f臨床辨證分型客觀收集,分析,評價,證候資料,同時選擇多個相關(guān)基因進行大樣本研究,以切實提高對中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床的指導(dǎo)性.中醫(yī)藥單獨使用,針對不同地域的不同基因型分布特點而采用相應(yīng)的治療方法.(4),病毒變異和患者的免疫狀態(tài)可能是相互作用的,并可能在肝病的慢性化機制中發(fā)生作用.因此同時監(jiān)測hbv變異情況及機體免疫狀況,對乙型肝炎相關(guān)肝病的診斷,治療和預(yù)后判斷具有重要的意義.參考文獻【1lokas,laicl,leungn,eta1.long-termsafetyoflamivudinetreat-mentinpatientswithchronichepatitisbgastroenterologyj.2003,125:17141722.2姚光弼,王寶恩,崔振宇,等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察j.中華內(nèi)科雜志,2003,32:382387.3姚光弼,崔振宇,姚集魯,等.國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的期l床試驗j.中華肝臟病雜志,2003,11:10310r?85?江西中醫(yī)學(xué)院2009年8月第21卷第4期journalofjiangxiuniversityoftcm2009vol21no.4卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫藥物治療現(xiàn)狀張宗敏時燕萍(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)南京210029;2.江蘇省中醫(yī)院南京210005)摘要:卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫是一種難治性疾病,本文就目前中西藥物對其治療進行回顧性整理探討.西醫(yī)藥物治療臨床療效肯定,但毒副反應(yīng)較大,停藥易反彈;而活血化瘀類中藥在改善患者的臨床癥狀,局部體征方面療效肯定,且無明顯的不良反應(yīng),值得進一步探討.關(guān)鍵詞:卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫;藥物治療;復(fù)發(fā);綜述中圖分類號:r711.71文獻標識碼:adiscussionthemedicinetreatmentofpresentsituationonovarytypeofendometriosiscystzhangzong-min,shiyan-ping1.nanjinguinvercityoftroditionalchinesec聊,nanjing210029;2.jiangsuprovinceoftroditionalchinesemedwihospitol,nanjing210005abstract:ovarytypeofendometriosiscystisonediseasetobecureddifficulty.thisarticlediscussesthetreatmentonovarytypeofendometriosiscystwithwesternmedicineandtroditionalchinesemedicineatpresent.itaffirmedthatthetreatmentofwesternmedicineinclinic,butthesideeffectsislarge.whilethetreatmentofactivitingbloodcirculationoftcmisaffirmedinimprovingthepatientsclinicalsymptomsandlocalsigns,andtheadversereactionsisnotobvious.soitisworthtostudyfurther.keywords:ovarytypeofendometriosiscyst;medicinetreatment;recurrence;review驢移,驢4zhangyy,summerj.lowdynamicstateofviralcompeti.tioninachronicavianhepadnavirusinfectionj.jvirol,2007,74(11):52575265.5徐春軍.益氣涼血解毒類中藥對拉米夫定誘發(fā)乙肝病毒ymdd變異的干預(yù)作用j.中華中醫(yī)藥雜志2008,23(12):l0791080.6廖永州,古學(xué)文.雙虎清肝顆粒聯(lián)合拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎68例j.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2005,15(5):296297.7蔣開平,王虹,陶銀,等.乙型肝炎病毒c基因啟動子雙變異患者中醫(yī)證型特點研究j.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2006,16(5):259261.8陳澤雄,張詩軍,胡洪濤.中藥預(yù)防慢性乙型肝炎ymdd變異的臨床觀察j.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2005,15(3):168170.9黃正昌,朱辨弦,鄭其進,等.葉下珠復(fù)方和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效比