滅菌制劑與無(wú)菌制劑-2.ppt

第三章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 注射劑 第三節(jié) 注射劑的制備 第四節(jié) 輸液 第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末 第六節(jié)眼用制劑 第七節(jié)其他滅菌與無(wú)菌制劑,第一節(jié) 概述,滅菌與無(wú)菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類(lèi)制劑。由于這類(lèi)制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無(wú)菌狀態(tài)，因此，生產(chǎn)和貯存該類(lèi)制劑時(shí)，對(duì)設(shè)備、人員及環(huán)境有特殊要求。,1滅菌和滅菌法,（1）滅菌（sterilization）：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段（過(guò)程）。 （2）滅菌法（the technique of sterilization）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術(shù)。,2無(wú)菌和無(wú)菌操作法,（1）無(wú)菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 （2）無(wú)菌操作法（aseptic technique）：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。,3防腐和消毒,（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，亦稱(chēng)抑菌。對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱(chēng)抑菌劑或防腐劑。 （2）消毒（disinfection）：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱(chēng)消毒劑。,一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類(lèi),中國(guó)藥典對(duì)不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無(wú)菌制劑和非規(guī)定無(wú)菌制劑（即限菌制劑）。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。,1定義,根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無(wú)菌制劑分為滅菌制劑與無(wú)菌制劑。 （1）滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類(lèi)藥物制劑。 （2）無(wú)菌制劑：系指采用某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類(lèi)藥物制劑。,2種類(lèi),藥物制劑中規(guī)定滅菌或無(wú)菌制劑包括： 注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等； 眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等； 植入型制劑，如植入片等； 創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等； 手術(shù)用制劑，如止血海綿劑和骨蠟等。,二、滅菌與無(wú)菌技術(shù),采用滅菌與無(wú)菌技術(shù)的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。 藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類(lèi)：即物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無(wú)菌操作法。,（一）物理滅菌技術(shù),利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線(xiàn)不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線(xiàn)和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱(chēng)為物理滅菌法，亦稱(chēng)物理滅菌技術(shù)。,該技術(shù)包括干熱滅菌、濕熱滅菌、過(guò)濾滅菌法和射線(xiàn)滅菌。,1干熱滅菌法,系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。 （1）火焰滅菌法 （2）干熱空氣滅菌法。,（1）火焰滅菌法,系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便，適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。,（2）干熱空氣滅菌法,系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(lèi)（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。,在干燥狀態(tài)下，由于熱穿透力較差，微生物的耐熱性較強(qiáng)，必須長(zhǎng)時(shí)間受高熱作用才能達(dá)到滅菌的目的。因此，干熱空氣滅菌法采用的溫度一般比濕熱滅菌法高。為了確保滅菌效果，一般規(guī)定為：135145滅菌35h；160170滅菌24h；180200滅菌0.51h。,2濕熱滅菌法,系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸氣潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，因此該法的滅菌效率比干熱滅菌法高。,是藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中最常用的方法。,濕熱滅菌法,熱壓滅菌法,流通蒸氣滅菌法,低溫間歇滅菌法,1,煮沸滅菌法,（1）熱壓滅菌法,系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。該法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑，玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器等。,在一般情況下，熱壓滅菌法所需的溫度（蒸氣表壓）與時(shí)間的關(guān)系為： 115（67kPa）、30min； 121（97kPa）、20min； 126（139kPa）、15min。 在特殊情況下，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)合適的滅菌溫度和時(shí)間。,影響濕熱滅菌的主要因素有,1）微生物的種類(lèi)與數(shù)量：微生物的種類(lèi)不同，耐熱、耐壓性能存在很大差異，不同發(fā)育階段對(duì)熱、壓的抵抗力不同，其耐熱、壓的次序?yàn)檠堪敝丑w衰老體。微生物數(shù)量愈少，所需滅菌時(shí)間愈短。,2）蒸氣性質(zhì),飽和蒸氣 蒸氣 濕飽和蒸氣 過(guò)熱蒸氣,飽和蒸氣熱含量較高，熱穿透力較大，滅菌效率高,濕飽和蒸氣因含有水分，熱含量較低，熱穿透力較差，滅菌效率較低,過(guò)熱蒸氣溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低,應(yīng)采用飽和蒸氣。,3）藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間,一般而言，滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)，藥品被破壞的可能性愈大。因此，在設(shè)計(jì)滅菌溫度和滅菌時(shí)間時(shí)必須考慮藥品的穩(wěn)定性，即在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。,4）其他,介質(zhì)pH對(duì)微生物的生長(zhǎng)和活力具有較大影響。一般情況下，在中性環(huán)境微生物的耐熱性最強(qiáng)，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境則不利于微生物的生長(zhǎng)和發(fā)育。介質(zhì)中的營(yíng)養(yǎng)成分愈豐富（如含糖類(lèi)、蛋白質(zhì)等），微生物的抗熱性愈強(qiáng)，應(yīng)適當(dāng)提高滅菌溫度和延長(zhǎng)滅菌時(shí)間。,使用熱壓滅菌柜時(shí)，為保證滅菌效率，應(yīng)注意的事項(xiàng)是： 必須使用飽和蒸氣； 必須排盡滅菌柜內(nèi)空氣 滅菌時(shí)間應(yīng)以全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí) 滅菌完畢后必須先停止加熱，逐漸減壓至壓力表指針為“0”后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等，稍稍打開(kāi)滅菌柜，1015min后全部打開(kāi)。,若有空氣存在，壓力表的指示壓力并非純蒸氣壓，而是蒸氣和空氣二者的總壓，滅菌溫度難以達(dá)到規(guī)定值。實(shí)驗(yàn)證明，加熱蒸氣中含有1%的空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低60%。因此，在滅菌柜上往往附有真空裝置，以便在通入蒸氣前將柜內(nèi)空氣盡可能抽盡；,（2）流通蒸氣滅菌法,系指在常壓下，采用100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為3060min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽胞，是非可靠的滅菌法。,（3）煮沸滅菌法,系指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時(shí)間通常為3060min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)可加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。,（4）低溫間歇滅菌法,系指將待滅菌物置6080的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽胞發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽胞。該法適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。其缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。,3過(guò)濾滅菌法,系指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱(chēng)為除菌過(guò)濾器。 該法適合于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。 常用的除菌過(guò)濾器有：0.22m或0.3m的微孔濾膜濾器和G6（號(hào)）垂熔玻璃濾器。過(guò)濾滅菌應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行操作，為了保證產(chǎn)品的無(wú)菌，必須對(duì)過(guò)濾過(guò)程進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)。,4射線(xiàn)滅菌法,系指采用輻射、微波和紫外線(xiàn)殺滅微生物和芽胞的方法。 （1）輻射滅菌法：系指采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射線(xiàn)殺滅微生物和芽胞的方法。 本法適合于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。,其特點(diǎn)是：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高；但設(shè)備費(fèi)用較高，對(duì)操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。,（2）微波滅菌法,采用微波（頻率為300 MHz300 kMHz）照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽胞的方法。 該法適合液態(tài)和固體物料的滅菌，且對(duì)固體物料具有干燥作用。其特點(diǎn)是：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱。,（3）紫外線(xiàn)滅菌法,系指用紫外線(xiàn)（能量）照射殺滅微生物和芽胞的方法。用于紫外滅菌的波長(zhǎng)一般200300nm，滅菌力最強(qiáng)的波長(zhǎng)為254nm。該方法屬于表面滅菌。 該法適合于照射物表面滅菌、無(wú)菌室空氣；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。,（二）化學(xué)滅菌法,化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。 對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品稱(chēng)殺菌劑，可分為 氣體滅菌劑 液體滅菌劑,1氣體滅菌法,系指采用氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸蒸氣等）進(jìn)行滅菌的方法。 該法特別適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑，不適合對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有損害的場(chǎng)合。同時(shí)應(yīng)注意殘留的殺菌劑和與藥物可能發(fā)生的相互作用。,2藥液滅菌法,系指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。該法常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。常用消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%0.2%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、酚或煤酚皂溶液等。,（三）無(wú)菌操作法,無(wú)菌操作法系指整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。該法適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。按無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，但某些特殊（耐熱）品種亦可進(jìn)行再滅菌（如青霉素G等）。,1無(wú)菌操作室的滅菌,（1）甲醛溶液加熱熏蒸法：該方法的滅菌較徹底，是常用的方法之一。 液態(tài)甲醛 甲醛蒸氣 進(jìn)風(fēng)道 無(wú)菌室 關(guān)閉密熏1224h 清除甲醛蒸氣 開(kāi)啟排風(fēng)設(shè)備 通入無(wú)菌空氣。,加熱夾層鍋,鼓風(fēng)機(jī),室內(nèi)濕度60%，溫度25,25%的氨水經(jīng)加熱,（2）紫外線(xiàn)滅菌,是無(wú)菌室滅菌的常規(guī)方法，該方法應(yīng)用于間歇和連續(xù)操作過(guò)程中。一般在每天工作前開(kāi)啟紫外燈1h左右，操作間歇中亦應(yīng)開(kāi)啟0.51h，必要時(shí)可在操作過(guò)程中開(kāi)啟（應(yīng)注意操作人員眼、皮膚等的保護(hù)）。,（3）液體滅菌,是無(wú)菌室較常用的輔助滅菌方法，主要采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴銨或75%乙醇噴灑或擦拭，用于無(wú)菌室的空間、墻壁、地面、用具等方面的滅菌。,2無(wú)菌操作,主要場(chǎng)所:無(wú)菌操作室、層流潔凈工作臺(tái)和無(wú)菌操作柜 無(wú)菌操作所用的一切物品、器具及環(huán)境，均需按前述滅菌法滅菌 操作人員:進(jìn)入無(wú)菌操作室前應(yīng)洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。,（四）滅菌參數(shù)（F值和F0值）,為了保證產(chǎn)品的無(wú)菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證. F與F0值即可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。,1D值,研究表明，微生物受高溫、輻射、化學(xué)藥品等作用時(shí)就要被殺滅，其殺滅速度符合一級(jí)過(guò)程，即： 或 lgNt lgN0 - kt/2.303 式中，N0原有微生物數(shù)；Nt滅菌時(shí)間為t時(shí)殘存的微生物數(shù)；k殺滅速度常數(shù)。 lgNt對(duì)t作圖得一直線(xiàn),1D值,令斜率的負(fù)倒數(shù)為D值，即： D=2.303/k= t/ lgN0-lgNt =t/(lg100-lg10) 在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10）所需的滅菌時(shí)間。 D值隨微生物的種類(lèi)、環(huán)境和滅菌溫度變化而異。,2Z值,滅菌條件不同，其滅菌速率也不同。當(dāng)溫度升高時(shí)，速度常數(shù)k增大，因而D值（滅菌時(shí)間）隨溫度的升高而減少。在一定溫度范圍內(nèi)（100138）lgD與溫度T之間呈直線(xiàn)關(guān)系。 Z= T1 - T2 / ， 降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度。,lgD2-lgD1,D2/D1=10T1-T2/Z 設(shè)Z=10，T1=110，T2=121。 按3-4式計(jì)算可得：D2=0.079D1。 即110滅菌1min與121滅菌0.079min的滅菌效果相當(dāng)。,3F值,在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（equivalent time）。F值常用于干熱滅菌，以min為單位，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：,4F0值,在一定滅菌溫度（T）、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0值目前僅限于熱壓滅菌。物理F0值的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：,也就是說(shuō)，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121下滅菌的等效值。,滅菌過(guò)程中不同時(shí)間的溫度,按表15-3中數(shù)據(jù)用式15-11計(jì)算如下:,三、空氣凈化技術(shù),空氣凈化技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。藥物制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈，即在除掉空氣中的各種塵埃的同時(shí)除掉各種微生物等。藥品的凈化過(guò)程是在凈化的空氣環(huán)境中進(jìn)行的防止藥品受到污染、提高藥品質(zhì)量的重要措施之一。,潔凈室標(biāo)準(zhǔn),層流空氣凈化技術(shù),層流：是指空氣流線(xiàn)呈平行，又稱(chēng)平行流或單向流。由于層流的流線(xiàn)為單一方向且相互平行，各流線(xiàn)間的塵粒不易從一個(gè)流線(xiàn)擴(kuò)散到另一流線(xiàn)上去。層流常用于100級(jí)的潔凈區(qū)。層流分為垂直層流與水平層流，,垂直層流以高效過(guò)濾器為送風(fēng)口布滿(mǎn)頂棚，地板全部做成回風(fēng)口，使氣流自上而下地流動(dòng)。實(shí)現(xiàn)層流必須有足夠的氣速，以克服空氣對(duì)流。,水平層流以高效過(guò)濾器為送風(fēng)口滿(mǎn)布一側(cè)壁面，對(duì)應(yīng)壁面為回風(fēng)墻，氣流以水平方向流動(dòng)。,亂流,亂流的氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡，習(xí)慣上也稱(chēng)紊流。,a、b形式可達(dá)到1000級(jí)，c、d可達(dá)到10000級(jí)，e形式只能達(dá)到10萬(wàn)級(jí)。,第二節(jié) 注射劑,一、概述 二、熱原 三、注射劑處方組成 四、注射劑制備 五、注射劑的質(zhì)量檢查 六、處方舉例,一、概述,（一）、注射劑的定義 注射劑(Injection):系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無(wú)菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液的無(wú)菌粉末。,（二）分類(lèi),注射劑按分散系統(tǒng)可分四類(lèi) 1、 溶液型注射劑 2、 乳劑型注射劑 3、混懸型注射劑 4、注射用無(wú)菌粉末,（三）、注射劑的給藥途徑,1、 靜脈注射 2、 脊椎腔注射 3、 肌內(nèi)注射 4、 皮下注射 注射于真皮和肌內(nèi)之間軟組織 5、 皮內(nèi)注射 注于表皮和真皮之間,（四）、注射劑的特點(diǎn),1、 藥效迅速作用可靠 2、 適用于不宜口服的藥物 3、 適用于不能口服給藥的病人 4、 可以產(chǎn)生局部定位作用,注射劑也存在一些缺點(diǎn),1. 使用不便且注射疼痛 2. 制造過(guò)程復(fù)雜 要求一定的設(shè)備條件，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格也較高,（五）、注射劑的質(zhì)量要求,1、 無(wú)菌 2、 無(wú)熱原 3、 澄明度 4、 安全性 5、 滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。 6、 pH：注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在49的范圍內(nèi) 7、 穩(wěn)定性 8、 降壓物質(zhì),二、 熱原,1.熱原的概念 2.熱原的組成 3.熱原的性質(zhì) 4.污染熱原的途徑 5.熱原的除去方法,1.熱原的概念67,熱原(Pyrogens):是微生物的代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。因不排除體外，所以也叫內(nèi)毒素。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原 輸入帶有熱原的輸液的結(jié)果：體溫升高，寒戰(zhàn)，昏迷、危及生命。,2.熱原的組成,熱原： 是微生物的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性， 內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。,3. 熱原的性質(zhì),(1) 耐熱性 在通常注射劑滅菌的條件下，不足以使熱原破壞。 (2) 濾過(guò)性 ：熱原體積小，一般濾器均可通過(guò)。 (3) 水溶性 (4) 不揮發(fā)性蒸餾法制備注射用水依據(jù)此性質(zhì)， (5) 其它 能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑所鈍化，超聲波也能破壞熱原。,熱原在60加熱1小時(shí)不受影響， 100也不會(huì)發(fā)生熱解， 18034小時(shí)，2503045分鐘或6501分鐘可使熱原徹底破壞。,4.污染熱原的途徑,(1) 從溶劑中帶入 注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。 (2) 從原輔料中帶入 (3) 從容器、用具、管道和裝置等帶入 (4) 制備過(guò)程中的污染 (5) 從輸液器帶入,5.熱原的除去方法,(1) 高溫法 : (2) 酸堿法 (3) 吸附法 活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，使用較廣。常用量為0.1%0.5%。 (4) 離子交換法 (5) 凝膠濾過(guò)去 (6) 用反滲透法,三、 注射劑的處方組成,（一）注射用原料：注射用規(guī)格 （二）注射用溶劑 （三）注射用附加劑 （四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié),（二）注射用溶劑,1、注射用水 2、注射用油 3、其他注射用溶劑,1、注射用水,(1) 注射用水、純化水、滅菌注射用水 (2) 注射用水的質(zhì)量要求 (3)注射用水的制備,(1) 注射用水、純化水、滅菌注射用水,A、幾種水的概念 B、幾種水的用途 C、幾種水的區(qū)別,A.幾種水的概念,純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。 滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水。,B.幾種水的用途,純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。 注射用水為配制注射劑用的溶劑。 滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。,C.幾種水的區(qū)別,(2) 注射用水的質(zhì)量要求,注射用水的質(zhì)量要求在中國(guó)藥典2000年版中有嚴(yán)格規(guī)定。 除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，必須通過(guò)熱原檢查。制備后12小時(shí)使用。 （P64）,(3) 注射用水的制備,A、原水的處理 原水處理方法 B、蒸餾法制備注射用水,離子交換法,電滲析法,反滲透法,塔式蒸餾水器,多效蒸餾水器,氣壓式蒸餾水器,1,1-低濃度,半透膜,滲透,2-高濃度,反滲透,1,2,水走向,2、注射用油,注射用油的質(zhì)量要求：: 注射用油應(yīng)無(wú)異臭，無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10時(shí)應(yīng)保持澄明。 碘值為79128；碘值說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用 皂化值為185200；皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類(lèi)和純度。 酸值不大于0.56，酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度 常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等,3、其他注射用溶劑,(一) 乙醇 (二) 甘油 (三) 丙二醇 (四) 聚乙二醇(PEG) (五) 二甲基乙酰胺(DMA),（三）、注射劑的附加劑,為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為“附加劑”。 常用的附加劑見(jiàn)表3-4,（四）注射劑的滲透壓調(diào)節(jié),1)等滲溶液與等張溶液： 等滲溶液(Iso-osmotic solution)是指滲透壓與血漿相等的溶液， 所謂等張溶液(Isotonic solution)是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會(huì)發(fā)生溶血，所以等張是個(gè)生物學(xué)概念。,(2)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法： 冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相同的滲透壓，血漿的冰點(diǎn)為-0.52，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低0.52,即與血漿等滲 W =( 0.52-a )/b 。 W：100ml低滲溶液中需添加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)(%, g/ml)。a: 未經(jīng)調(diào)整的低滲溶液的冰點(diǎn)下降度。b: 用以調(diào)整等滲的等滲調(diào)節(jié)劑1%(g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度。,舉例,配制100ml 2%的鹽酸普魯卡因溶液，需加多少氯化鈉，使成等滲溶液？ W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%） 提示：對(duì)于稀溶液，冰點(diǎn)下降度近似與溶液濃度成比例關(guān)系。 1%的鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)下降度是0.12 則2%的鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)下降度是0.24 1%的氯化鈉溶液冰點(diǎn)下降度是0.58 若 配制1000ml需多少氯化鈉？,1%的氯化鈉溶液冰點(diǎn)下降度是0.58 x%的氯化鈉溶液冰點(diǎn)下降度是0.52 X=0.9,(3)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。 X=0.009V EW X：配制體積V的等滲溶液需加氯化鈉的量。 V:欲配等滲溶液的體積 E：藥物的等滲當(dāng)量 W：配制用藥物的重量 0.009為每毫升等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉的量(g),例如頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少？ X=0.009 100 0.24 2% 100= 0.9 0.242 = 0.42g,例2,配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，應(yīng)加多少NaCl？ 已知 E=0.21 解： X=0.009xV-EW X=0.009x150-0.21x3=0.72(g),第三節(jié) 注射劑的制備,第三節(jié) 注射劑的制備,一、注射劑的容器和處理方法 二、注射液的配制與濾過(guò) 三、注射的灌封 四、注射劑的滅菌和檢漏 五、注射劑的質(zhì)量檢查 六、注射劑的舉例,一、注射劑的容器和處理方法,(一) 注射劑容器種類(lèi)和式樣 (二) 安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系 (三) 安瓿的檢查 (四) 安瓿的切割 (五) 安瓿的洗滌與圓口 (六) 安瓿的干燥或滅菌,(一) 注射劑容器種類(lèi)和式樣,有安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。 安瓿的式樣：有頸安瓿與粉末安瓿兩種。 目前國(guó)內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。,(二) 安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系,pH改變：若玻璃容器含有過(guò)多的游離堿將增高注射的pH值，。 玻璃容器若不耐水腐蝕，不耐堿或不耐侵蝕，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類(lèi)的注射液時(shí)往往滅菌后或長(zhǎng)期貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。 耐熱性能差：則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。,安瓿根據(jù)它們的組成可分： 中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。 中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好， 作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。 含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH1010.5)。 含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。,(三) 安瓿的檢查,一般必須通過(guò)物理和化學(xué)檢查。 物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)。 化學(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。 裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無(wú)影響方能應(yīng)用。,(四) 安瓿的切割與圓口,手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長(zhǎng)度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動(dòng)作折斷瓶頸。 圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。,(五) 安瓿的洗滌,安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿(mǎn)后，以10030分鐘熱處理。此項(xiàng)操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動(dòng)機(jī)內(nèi)進(jìn)行。 安瓿的常用洗滌方法: 1.甩水洗滌法: 5ml以下安瓶。 2.加壓噴射氣水洗滌法：氣-水-氣-水-器(適于大安瓶）。 3、超聲波洗滌,(六) 安瓿的干燥或滅菌,烘箱內(nèi)用120140溫度干燥。 盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180干熱滅菌一個(gè)半小時(shí)。 大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采用隧道式烘箱，采用適當(dāng)?shù)妮椛湓M成的遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250350，一般350經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的，而且安瓿極為潔凈。 滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。,二、注射液的配制與濾過(guò),(一) 注射液的配制 1. 原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算 供注射用的原料藥，必須符合中國(guó)藥典2000年版所規(guī)定的各項(xiàng)雜質(zhì)檢查與含量限度。 在配制前，先將原料按處方規(guī)定計(jì)算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。 如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計(jì)算處方時(shí)應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱(chēng)量。稱(chēng)量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。,2. 配制用具的選擇與處理,大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。 可用玻璃、不銹鋼配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、 聚乙烯等容器。 調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌，用時(shí)再依法洗凈。,3. 配制方法,配液方式有兩種：稀配法：是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。 濃配法：全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過(guò)，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時(shí)可以濾過(guò)除去 不易濾清的藥液：可加0.1%0.3%的活性炭或通過(guò)鋪有炭層的布氏漏斗。,（二）注射劑的過(guò)濾,濾器的種類(lèi)與選擇 （1) 垂熔玻璃濾器 （用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成）。 垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。 垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。 型號(hào)的選擇（73頁(yè)），3號(hào)和G2多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)和G3可用于減壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)和G5、G6作無(wú)菌濾過(guò)。,（2）微孔濾膜：微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。適合大生產(chǎn)精濾 （3）砂濾棒：價(jià)廉易得，適合大生產(chǎn)粗濾,（3）.濾過(guò)裝置,A.高位靜壓濾過(guò)裝置,C.加壓濾過(guò)裝置,B.減壓濾過(guò)裝置,減壓濾過(guò)裝置,加壓濾過(guò)裝置,三、注射的灌封,灌注藥液和封口 灌注要求：準(zhǔn)確、不沾瓶、不污染 封口要求：嚴(yán)密、光滑、無(wú)尖頭和小泡,(一)手工灌封,(二)機(jī)械灌封,移動(dòng)齒檔送安瓿； 灌注針頭下降； 灌注藥液入安瓿； 灌注針頭上升后安瓿離開(kāi)同時(shí)灌注器吸入藥液。 四個(gè)動(dòng)作順序進(jìn)行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過(guò)主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來(lái)實(shí)現(xiàn)的。,(三)通氣問(wèn)題,不穩(wěn)定、易氧化產(chǎn)品通入惰性氣體，置換空氣。 常用的有氮?dú)夂投趸迹?高純度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮?dú)馓幚恚?二氧化碳處理： 通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，最后再通氣。,四、注射劑的滅菌和檢漏,(一) 注射劑的滅菌 在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般15ml安瓿可用流通蒸氣滅菌10030分鐘，1020ml安瓿使用10045分鐘。 滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。 注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí))。 凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用11530分鐘滅菌。,(二) 檢漏,檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開(kāi)鍋門(mén)，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門(mén)并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當(dāng)真空度達(dá)到85.390.6kPa(640680mmHg)后，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過(guò)安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開(kāi)氣閥，再將色水抽回貯器中，開(kāi)啟鍋門(mén)，將注射劑車(chē)架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。,五、注射劑的質(zhì)量檢查,(一)澄明度檢查： 白點(diǎn)：為原料或安瓿產(chǎn)生 纖維：因環(huán)境污染所致； 玻屑：由于割口灌封不當(dāng)所造成。 我國(guó)對(duì)澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測(cè)儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便。,(二)熱原檢查,熱原檢查：各國(guó)藥典法定的方法為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。 鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，操作繁瑣，近年來(lái)發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法， 其原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。,鱟試驗(yàn)法,鱟試劑(一般0.10.2ml),供試品(一般0.10.2ml),37C水浴中培育60分鐘,觀察結(jié)果,(三)無(wú)菌檢查 (四)降壓物質(zhì)檢查,六、注射劑的舉例,(一) 鹽酸普魯卡因注射液 處方 0.5% 2% 鹽酸普魯卡因 5.0g 20.0g 氯化鈉 8.0g 4.0g 0.1 mol/L鹽酸 適量 適量 注射用水加到 1000ml 1000ml,(1) 本品為酯類(lèi)藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.55.0。滅菌溫度不宜過(guò)高，時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。 (2) 氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲及穩(wěn)定本品,制法： 注射用水約800ml-氯化鈉-攪拌溶解-加鹽酸普魯卡-溶解-加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH-再加水至足量-攪勻-過(guò)濾-分裝-中性玻璃容器中-10030分鐘滅菌 瓶裝者可適當(dāng)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間(10045分鐘)。 作用與用途； 本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤(rùn)麻醉和傳導(dǎo)麻醉。,維生素C注射液(抗壞血酸),處方 維生素C 104g 依地酸二鈉 0.05g 碳酸氫鈉 49g 亞硫酸氫鈉 2g 注射用水加到 1000ml,制法 ： 80%注射用水-通二氧化碳飽和-加維生素C溶解-分次緩緩加入碳酸氫鈉-攪拌溶解-加入依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液-攪拌均勻-調(diào)節(jié)pH 6.06.2-加二氧化碳飽和的注射用水至足量-垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)-溶液中通二氧化碳-二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾?100流通蒸氣15分鐘滅菌。,注解：(1) 維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。 (3) 本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。，故以10015分鐘滅菌為好。操作過(guò)程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。,第四節(jié) 輸 液,一、概述 （一）概念：輸液(infusion solution)：是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，它是注射劑一個(gè)分支。 由于其用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質(zhì)量要求，生產(chǎn)工藝等均有一定差異，,(二) 輸液的種類(lèi),1. 電解質(zhì)輸液：用以補(bǔ)充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。 2. 營(yíng)養(yǎng)輸液 ：有糖類(lèi)輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。 3. 膠體輸液：有多糖類(lèi)、明膠類(lèi)、高分子聚合物等，,(三) 輸液的質(zhì)量要求,與注射劑基本上是一致的，但由于這類(lèi)產(chǎn)品注射量較大 對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度這三項(xiàng)，更應(yīng)特別注意。 滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化。 輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。,二、輸液的制備,（一）輸液車(chē)間的一般要求 (二) 輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理 (三) 輸液的配制 （四）輸液的濾過(guò) (五) 輸液的灌封 (六) 輸液的滅菌 (七) 輸液的質(zhì)量檢查 （八）輸液的包裝,輸液的生產(chǎn)流程圖,（一）輸液車(chē)間的一般要求,1、洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級(jí) 溫度：18-28度，相對(duì)濕度50%-65%， 2、洗瓶機(jī)、傳送機(jī)、灌裝機(jī)、蓋膜、蓋膠塞、等 關(guān)鍵步驟，采用局部層流技術(shù)。潔凈度要求10000級(jí)或100級(jí)。,(二) 輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理,中性硬質(zhì)玻璃輸液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋 清潔：直接水洗、酸洗、堿洗、最后用注射用水洗凈。 用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果較好。 堿洗法是用2%氫氧化鈉溶液(5060沖洗，也可用1%3%的碳酸鈉溶液,輸液瓶所用橡膠塞處理,橡膠塞可用酸堿法處理 水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘 用注射用水洗凈。,墊隔離膜 ,滌綸膜,滌綸膜的處理： 逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112115熱處理30分鐘或煮沸30分鐘再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。 操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。 對(duì)于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。,(三) 輸液的配制,輸液配制，通常加入0.01%0.5%的針用活性炭，具體用量，視品種而異。 活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。 活性炭分次吸附較一次吸附好。 配制用具與安瓿劑基本相同 配制方法：濃配法和稀配法。,（四）輸液的濾過(guò),預(yù)濾時(shí)，濾棒上應(yīng)先吸咐一層活性炭，并在濾過(guò)開(kāi)始，反復(fù)進(jìn)行回濾到濾液澄明合格為止。 精濾采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65m或0.8m。或用加壓三級(jí)(砂濾棒-G3濾球-微孔濾膜)過(guò)濾裝置，,(五) 輸液的灌封,藥液灌注,加膜,塞橡膠塞,軋鋁蓋,(六) 輸液的滅菌,輸液從配制到滅菌，以不超過(guò)4小時(shí)為宜，減少微生物污染繁殖的機(jī)會(huì) 一般預(yù)熱2030分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，待達(dá)到滅菌溫度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分鐘， 對(duì)于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。,(七) 輸液的質(zhì)量檢查,1. 澄明度與微粒檢查 濾膜顯微鏡法和庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器 2. 熱原無(wú)菌檢查 3. 酸堿度及含量測(cè)定 （八）輸液的包裝,三、輸液存在的問(wèn)題及解決方法,一)染菌 原因:污染、滅菌、包裝 盡量減少生產(chǎn)過(guò)程中的污染，同時(shí)還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。 (二)熱原反應(yīng)：同注射劑 (三)澄明度與微粒的問(wèn)題,微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法,微粒產(chǎn)生的原因是多方面的。 (1)工藝操作中的問(wèn)題 。 解決辦法除了加強(qiáng)工藝過(guò)程管理外，近年來(lái)采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。 (2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好， (3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響 ，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,四、輸液舉例 1、葡萄糖注射液 注射用葡萄糖 50g 100g 1%鹽酸 適量 適量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 葡萄糖-煮沸的注射用水（使成5060%的濃溶液）-加鹽酸、同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭-混勻-熱煮沸約15分鐘-趁熱濾過(guò)脫炭-濾液加注射用水稀釋至所需量，-測(cè)定pH及含量-反復(fù)濾過(guò)至澄明-灌裝-封口-11530分滅菌 。,注解：,葡萄糖注射液有時(shí)產(chǎn)生云霧狀沉淀，一般由于原料不純或?yàn)V過(guò)時(shí)漏炭等原因造成，解決辦法采用濃配法、濾膜過(guò)濾，并加入適量鹽酸，中和膠粒上的電荷，加熱煮沸，使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚。濾過(guò)除去。 不穩(wěn)定：顏色變黃,pH下降（脫水、分解出酸性物質(zhì)）。解決辦法：控制滅菌溫度及時(shí)間，調(diào)節(jié)pH在3.8-4.0較為穩(wěn)定。,2、靜脈注射脂肪乳劑,靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑 可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。 制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑， 采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。,1. 質(zhì)量要求,(1) 微粒直徑80%1m，微粒大小均勻；不得有大于3m的微粒。 (2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。 (3)無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。,2. 原料和乳化劑的選擇,油：一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。 乳化劑：靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。 穩(wěn)定劑：常用油酸鈉。,處方： 大豆油（精制品） 150g 大豆磷脂（精制品） 15g 甘油（注射用） 25g 注射用水 加至1000ml,制法, 在配制罐中加適量水，加熱至55加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。 甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過(guò)后加入罐中。 油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過(guò)后也加入罐中并攪拌均勻。,分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過(guò)，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。 在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。 經(jīng)10m濾膜濾過(guò)、灌裝。,充N(xiāo)2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。 在410下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。,第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末,注射用無(wú)菌粉末簡(jiǎn)稱(chēng)粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類(lèi)及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無(wú)菌粉末。 注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥法制得的粉末 注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品：用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得。,注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)必須在無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無(wú)菌無(wú)塵。 注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。,二、注射用冷凍干燥制品,冷凍干燥：是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。 凡是對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。,(二)冷凍干燥制品的工藝,水溶液,預(yù)先凍結(jié),升華除去水分,干燥,再干燥,(二)冷凍干燥制品的工藝,1. 測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn) 新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。 測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過(guò)繪制冷卻曲線(xiàn)就可求出。,2 冷凍干燥工藝過(guò)程,(1) 預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)1020。 預(yù)凍時(shí)間一般23小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。,(2)升華干燥： 升華干燥法有兩種： 一次升華法：此種升華法適用于共熔點(diǎn)-10-20的制品，裝量厚度在1015mm的情況。 反復(fù)冷凍升華法：此方法適用于某些熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等難于凍干的產(chǎn)品。,(3)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。 再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過(guò)程即告結(jié)束,(三) 冷凍干燥過(guò)程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法,1.含水量偏高 裝入容器液層過(guò)厚，超過(guò)1015mm； 干燥過(guò)程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少； 真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。,2. 噴瓶 主要預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)， 升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶， 為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過(guò)共熔點(diǎn)。,3. 產(chǎn)品外形不飽滿(mǎn)或萎縮成團(tuán)粒 形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時(shí)，開(kāi)始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過(guò)阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿(mǎn)或成團(tuán)粒。 粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類(lèi)現(xiàn)象。 解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮， 可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就