乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)試驗.ppt

乳腺癌的內(nèi)分泌治療,乳癌內(nèi)分泌治療歷史,1896年 卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌 1922年 放療卵巢去勢 1939年 雄性激素 1944年 人工合成雌激素 1951年 孕激素 1953年 腎上腺切除和下丘腦切除 1973年 三苯氧胺 1981年 芳香化酶抑制劑 1990s 新一代的芳香化酶抑制劑,乳癌內(nèi)分泌治療藥物,三苯氧胺 TAM （Tamoxifen,他莫昔芬）,目前最常用的非甾體類抗雌激素藥 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療 乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療 高危健康婦女預(yù)防乳癌,TrialsFE,5,Tamoxifen Adjuvant Therapy,Early Breast Cancer Triallists report on 55 trials in 37,000 women.,Lancet 1998; 351: 1451,TrialsFE,6,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (I),TrialsFE,7,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (II),TrialsFE,8,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (III),TrialsFE,9,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (IV),Aromatase,Aromatase,The Role of Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor Growth,Adrenal gland,Peripheral tissues,Postmenopausal women,Tumor,= Estrogen = Androstenedione,Receptor,Estrone,Estradiol,Testosterone,Aromatase Inactivators and Aromatase Inhibitors,Androstenedione,Anti-Aromatase Agents: Mechanism of Action,Cholesterol,Cortisol,Progesterone,Aldosterone,Pregnenolone,Generation First Second Third,Anti-Aromatase Agents by Generation,Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide Fadrozole Anastrozole Letrozole,Steroidal Inactivators Testolactone Formestane Exemestane,高選擇性芳香化酶抑制劑,選擇性抑制芳香化酶 作用強度更強 不良反應(yīng)更輕,Femara (Letrozole) vs Aminoglutethimide (AG),Phase III Trial,Femara AG Clinical Benefit (CR+PR+SD=6 個月) %,P=0.03,Femara AG Median Duration of Clinical Benefit (months),P=0.03,14個月,21個月,AdexProdFE,Anastrozole (Arimdex) vs Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer Phase III Trials,Survival Data Anastrozole / MA,Median time to death(months),2 year survival rate (%),P 0.05,Femara ( letrozole ) vs Tamoxifen as First-Line Therapy,0 2 5,Cross-Over Design 916 MBC,458 Letrozole,458 Tamoxifen,Progression,Cross-Over,Progression,Survival Follow-up,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole Tamoxifen Response Rate (%),P0.001,P0.001,TTP: Kaplan-Meier Curve,Femara ( letrozole ) vs Tamoxifen as Pre-Operative Therapy,0 2 4,Design,Double-blind, double-dummy, randomized, parallel group, multicenter (55 centers in 16 countries), phase IIb/III trial,Femara (letrozole) 2.5 mg o.d.,Tamoxifen 20 mg o.d.,Surgery,Follow-up therapy (investigator driven),4 months,Protocol 024 - Data on file, Novartis Pharma AG,(2002年) (2004年) (2003年) ATAC 試驗 IES 031試驗 MA-17試驗 阿那曲唑 依西美坦 來曲唑,輔助 化療,5 年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段,（2005年） （2005年) BIG 1-98試驗 ARNO試驗 來曲唑 阿那曲唑,NSABP-14試驗,進一步證實了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效，治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%（P0.00001），而NATO試驗則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。 關(guān)于TAM的給藥時間，EBCTCG已經(jīng)證實5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14試驗中，對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者，再隨機分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年，結(jié)果顯示，繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而，尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM 5年以上的臨床試驗結(jié)果，但目前一般認為TAM的最佳給藥時間是連用5年。 然而，長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥，并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險性。近年來，新一代芳香化酶抑制劑進入臨床試驗，試驗結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。,芳香化酶抑制劑有關(guān)研究,ATAC試驗證明5 年阿那曲唑比5 年三苯氧胺療效更好。 BIG 1-98 試驗證明5年來曲唑比5 年三苯氧胺療效更好。 MA-17 試驗證明5 年三苯氧胺后再用5 年來曲唑的療效進一步提高。 B-33 試驗證明5 年三苯氧胺后再用5 年的依西美坦療效進一步提高。 而IES-031 研究證明在2-3 年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后，表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對5 年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn),ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)試驗,ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗。本試驗共入組9366例，比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個月，與TAM相比，阿那曲唑可明顯延長無病生存（阿那曲唑組事件數(shù)575個，TAM組651個，P0.01）和復(fù)發(fā)時間（402比498，P0.05），而且顯著減少了遠處轉(zhuǎn)移（324比375，P0.04）和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生（35比59，P=0.01）。,MA.17,是一組多個國家參加的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人，先口服TAM 5年，然后隨機分為兩組，一組病人改服來曲唑，另一組病人服用安慰劑。中位隨訪時間2.4年，結(jié)果顯示，兩組乳腺癌事件數(shù)（局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌）分別為75例與132例，4年無病生存率分別為93與87（p=0.000077）。這一結(jié)果表明，在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后，再用來曲唑5年能進一步提高療效。,國際乳腺組（BIG）1-98試驗,BIG 1-98是關(guān)于來曲唑作為絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助治療與TAM單藥或序貫用藥對比的III期臨床試驗。 入組患者8028例，隨機分為4組：A組TAM；B組來曲唑；C組TAM 2年序貫來曲唑3年；D組來曲唑2年序貫TAM 3年。經(jīng)過26個月的中位隨訪，無病生存事件風(fēng)險來曲唑組比TAM組降低19。當(dāng)統(tǒng)計中去除非癌死亡時，其結(jié)果更加顯著（21）。,IES 031（Intergroup Exemestane Study 031）試驗,共納入4742例絕經(jīng)后受體陽性的乳腺癌患者，在手術(shù)后先用TAM23年（每日口服20mg），然后隨機分為兩組，一組（2362例）改用依西美坦治療（每日口服25mg），另一組（2380例）繼續(xù)接受TAM治療23年。中位隨訪30.6個月的結(jié)果顯示，依西美坦和TAM組事件數(shù)（局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或死亡）分別為183與266。與TAM組相比，依西美坦組未經(jīng)校正的風(fēng)險比為0.68(P0.001)，表明在隨機分組后3年時，患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險下降了32。兩組無瘤生存率分別為91.5%與86.8%，總生存率上沒有顯著差異。 根據(jù)以上試驗結(jié)果，目前芳香化酶抑制劑已成為乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。,EBCTCG,于1998年發(fā)表了55組共37000例隨機臨床試驗的薈萃分析結(jié)果?？诜AM 5年能顯著提高患者的10年DFS和OS。對淋巴結(jié)陽性和陰性患者，能使絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低15.2%與10.9%以及14.9%與5.6%（P值均0.00001）