β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物.ppt

抗微生物藥物-內(nèi)酰胺類,藥劑科：賈朝輝,作 用 機(jī) 理,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素結(jié)合蛋白，PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽的合成。,-內(nèi)酰胺類抗生素 (-lactam antibiotics) -內(nèi)酰胺類是一類結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。 包括: 青霉素類 頭孢菌素類 其他-內(nèi)酰胺類,青霉素類藥物,半合成青霉素,耐酸青霉素類,耐酶青霉素類,廣譜青霉素類,抗綠膿桿菌廣譜青霉素類,天然青霉素,抗G菌青霉素類,一、青霉素類,母核中的-內(nèi)酰胺環(huán)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，此環(huán)裂解則失去抗菌活性。,（一）、青霉素G,抗菌譜 主要作用于G+菌和G-球菌，此外對(duì)螺旋體、放線菌也有很強(qiáng)的作用。 適應(yīng)癥： 1.鏈球菌感染* 2.螺旋體引起的感染：鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。 3.G桿菌引起的感染,青霉素不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)：一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)保持氣道通暢、吸氧、使用腎上腺素和糖皮質(zhì)激素等。 青霉素腦?。耗X脊液中藥物濃度過(guò)高導(dǎo)致的抽搐、肌陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀，多見于嬰兒、老人和腎功能不全者。 赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體時(shí)癥狀反而加重的現(xiàn)象。,1. 耐酸青霉素類： 藥物：青霉素V、 非萘西林等。 特點(diǎn)：耐酸，可口服?？咕V與青霉素G相同，抗菌活性較青霉素G弱。 2. 耐酶青霉素類： 藥物：苯唑西林*、氯唑西林、氟氯西林及雙氯西林等異噁唑青霉素。 特點(diǎn)：耐-內(nèi)酰胺酶（MRSA無(wú)效）、耐酸、可口服。,（二）、半合成青霉素,抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)致病的G+、G-球菌和桿菌都有作用。 對(duì)綠膿桿菌無(wú)用。 耐酸但不耐酶。 對(duì)腸球菌的作用良好 易透過(guò)胎盤屏障和血腦屏障。,（三）、廣譜青霉素,代表藥物：阿莫西林、氨芐西林,阿莫西林：惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀較為多見（約3.1%）；氨芐西林常見皮疹（可達(dá)10%以上）。 阿莫西林宜飯后口服減輕胃腸道反應(yīng)，氨芐西林宜空腹口服。,(四）、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林,哌拉西林,抗菌譜 G+菌：不產(chǎn)酶的葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌 G-菌：大腸埃希菌、變形桿菌、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，和綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等 厭氧菌：包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等,（五）、作用于G-的青霉素,抗菌譜窄，僅對(duì)腸桿菌科細(xì)菌具良好作用，但對(duì)綠膿桿菌等葡萄糖非發(fā)酵菌和革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌均無(wú)效。 國(guó)內(nèi)主要選用美西林（mecillinam）,用于腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。藥物主要作用于青霉素結(jié)合蛋白2（PBP-2），與其他青霉素作用靶位不同。,二、頭孢菌素類,除具有青霉素高效、低毒的特點(diǎn)外，還具有廣譜、耐酶、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率比青霉素低等優(yōu)點(diǎn)。,頭孢菌素類的共同特點(diǎn),頭孢菌素具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點(diǎn)，亦屬繁殖期殺菌劑 組織分布好，部分品種可透過(guò)血腦屏障，適用于各系統(tǒng)器官感染。 毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。 大多數(shù)頭孢菌素對(duì)內(nèi)酰胺酶比青霉素類穩(wěn)定 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，過(guò)敏性休克較少。,(一)、第一代頭孢菌素類,常用品種： 注射：頭孢噻吩（先鋒）、頭孢拉定（先鋒） 、頭孢唑啉（先鋒）、頭孢硫脒（先鋒） 口服：頭孢氨芐（先鋒）、頭孢拉定（先鋒）,頭孢唑啉（先鋒 ）,第一代頭孢間的比較,抗菌譜相似 半衰期短，腦脊液中濃度低，不宜治療CNS的感染。 都有一定腎毒性，其中頭孢噻啶雖然透過(guò)腦脊液的濃度較高，但其腎毒性明顯已不應(yīng)用。 幾乎不在肝臟代謝（頭孢噻吩可部分代謝），主要以原型經(jīng)腎排泄。,(二)、第二代頭孢菌素,常用品種： 注射：頭孢呋辛（西力欣） 、頭孢孟多、頭孢替安 口服：頭孢克洛（希刻勞）、頭孢呋辛酯（西力欣）、頭孢丙烯（施復(fù)捷）,頭孢呋辛,二代頭孢主要以原型經(jīng)腎排泄，其中頭孢呋辛和頭孢孟多可透過(guò)血腦屏障。 頭孢克洛宜飯前口服；頭孢呋辛酯宜飯后口服,(三)、第三代頭孢菌素類,常用品種 注射：頭孢匹胺、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢唑肟 口服：頭孢地尼、頭孢他美酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯 第三代頭孢菌素的主要特點(diǎn)是對(duì)各種革蘭陰性桿菌如腸桿菌科細(xì)菌的作用突出，毒性低，對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 對(duì)組織穿透力強(qiáng)，幾乎都可用于骨關(guān)節(jié)感染。,頭孢他定對(duì)綠膿桿菌的作用最強(qiáng)，其次為頭孢哌酮，頭孢噻肟最弱。 頭孢曲松透過(guò)血腦屏障的濃度最高，頭孢哌酮幾乎不能透過(guò)血腦屏障。,頭孢匹胺抗菌譜很廣，對(duì)包括綠膿桿菌、脆弱擬桿菌在內(nèi)的G+G-需氧厭氧菌都有作用，特別對(duì)綠膿桿菌的敏感性很高。腦膜有炎癥時(shí)可透過(guò)血腦屏障。 頭孢曲松的消除半減期長(zhǎng)達(dá)8h，故每日只需給藥12次。 頭孢曲松和頭孢哌酮約40%的原型藥物自膽汁排泄,頭孢哌酮易引起腸道菌群紊亂，且有明確的凝血功能障礙，在大劑量長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)易引起各種出血反應(yīng),應(yīng)測(cè)定凝血酶原時(shí)間。 原因 殺滅腸道菌群，合成維生素K減少 抑制維生素K依賴凝血因子的合成 此外少數(shù)病人出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。,雙硫侖樣反應(yīng) 雙硫侖能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生難受反應(yīng)而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有類雙硫侖的功能。,頭孢類的基本母核,硫甲基四氮唑,（四）、第四代頭孢菌素類,對(duì)G+菌的作用優(yōu)于第三代頭孢，與第二代頭孢相似； 對(duì)G-菌的作用優(yōu)于第三代頭孢 主要品種有頭孢吡肟（cefepime，馬斯平）和頭孢匹羅（cefpirome）。 主要用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染，包括耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌所致感染。,一二代對(duì)綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌無(wú)效 對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 腎毒性,三、其它內(nèi)酰胺類,頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾 氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢 碳青霉烯類：亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南-倍他米隆 單環(huán)類：氨曲南 內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦,頭霉素和氧頭孢烯類 頭孢西丁和頭孢美唑的抗菌作用與二代頭孢相似，頭孢米諾、拉氧頭孢和氟氧頭孢的抗菌作用與三代頭孢類似。 對(duì)脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌具良好的抗菌活性；對(duì)內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定； 適用于腹部外科、婦產(chǎn)科、口腔科等的革蘭陰性需氧菌與厭氧菌的混合感染。,頭孢美唑與頭孢西丁相似，抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高，但難以透入腦脊液，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。,單環(huán)類的主要品種為氨曲南，其抗菌譜窄，對(duì)G-菌（包括綠膿桿菌）有良好抗菌作用，對(duì)G+菌和各種厭氧菌敏感性差。 對(duì)酶穩(wěn)定，可透過(guò)血腦屏障，毒性低。對(duì)青霉素?zé)o交叉過(guò)敏性，對(duì)青霉素或頭孢菌素過(guò)敏者可慎用該品。,單環(huán)類,內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦（三唑巴坦）,-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點(diǎn),高度特異性，只攻擊-內(nèi)酰胺酶 對(duì)人體細(xì)胞無(wú)毒性 使酶滅活是自殺型、不可逆的 1分子酶抑制劑與1分子酶組成1蛋白復(fù)合物,克拉維酸幾乎無(wú)增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用 哌拉西林/他唑巴坦的體外活性較哌拉西林提高2-4倍 頭孢哌酮/舒巴坦較單用頭孢哌酮提高0-2 倍左右 不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦敏感,碳青霉烯類,20世紀(jì)80年代,美國(guó)Merck公司分離出第1個(gè)碳青霉烯抗生素-硫霉素 結(jié)構(gòu)修飾亞胺培南,但單獨(dú)應(yīng)用在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)的降解,尚需與DHP-1抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用 1993年, 帕尼培南在日本上世（倍他米隆）,1年后美羅培南上市,是第1個(gè)可單獨(dú)應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素, 對(duì)DHP-1穩(wěn)定,并有一定的抗生素后效應(yīng) 2002年 比阿培南、厄他培南上市 2005年 多利培南上市,碳青霉烯類 共同特點(diǎn)為