生兒敗血癥(醫(yī)師協會).ppt

新生兒敗血癥診治進展,敗血癥是新生兒期的危重病癥，發(fā)病率約占活產嬰兒的0.1%1%, 占VLBW的16.4%，長期住院者可更高達30.0%,病死率為10%50%。,病因,國內以葡萄球菌感染最多,其次為大腸埃希菌，鏈球菌很少見。近年隨著抗生素的普遍應用,條件致病菌逐漸增加，耐藥菌株明顯增多，有多重耐藥趨勢。凝固酶陰性葡萄球菌主要見于早產兒, 尤其是長期動靜脈置管者；金黃色葡萄球菌主要見于皮膚化膿性感染, 產前或產時感染以大腸埃希菌為主的革蘭陰性桿菌較常見。氣管插管機械通氣患兒以革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多見。,病 因,70年代發(fā)達國家早發(fā)敗血癥的主要病原為GBS,病死率為55%,在1992年之后美國兒科學會發(fā)表了對產時應用抗生素預防新生兒GBS感染的指南，并在2002年的指南中建議對妊娠3537周孕婦進行GBS感染的篩查，把青霉素作為產時抗生素的一線藥物。此后GBS感染導致的EOS大大減少。美國統計發(fā)病率從1996年的2/1000活產嬰兒降到2005年的0.36/1000活產嬰兒。其他引起EOS G+菌有金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、肺炎鏈球菌等。,病因,早產兒母產前預防性應用抗生素的機會更多，65%的VLBW兒產前曾經接觸過抗生素，但是隨著產時抗生素應用的增加，在GBS感染減少的同時大腸埃希菌感染增加。特別是有發(fā)熱癥狀的新生兒中大腸埃希菌更為多見，其他G-菌包括克雷伯、腸肝菌、沙門氏菌等。,早發(fā)敗血癥（Early-onset sepsis ，EOS）： 發(fā)病時間在生后72h內。主要在產前、產程感染，病原菌通過胎盤由孕母感染胎兒,也可是胎膜早破羊水被污染,產程延長時胎盤通透性增加，有利于細菌上行進入宮內，胎兒在宮內或產道吸入污染的羊水或陰道分泌物后發(fā)生吸入性肺炎,再發(fā)展成敗血癥。 晚發(fā)敗血癥(Late-onset sepsis,LOS)： 發(fā)病時間生后72h后。常為院內感染或者在家庭中獲得性感染。,早發(fā)和晚發(fā)敗血癥的臨床特征,早發(fā) 晚發(fā) 產時合并癥 常有 常無 傳播 垂直，細菌常來自 垂直或通過生后環(huán)境 母親生殖道 臨床表現 暴發(fā)過程，多系統受 起病隱匿，局灶感 累，常合并肺炎 染，常合并腦膜炎 病死率 5%10% 5%,新生兒敗血癥的危險因素,早發(fā)敗血癥： 母有流產史、WBC15109 、胎膜早破（18h）、 CRP1.5mg/dl，體溫380C、產前用抗生素、絨毛膜羊膜 炎、子宮內膜炎、低Apgar評分、胎齡低（足月兒 0.6% ,28W16.6%）。 此外顱內出血與敗血癥也有密切關系。 晚發(fā)敗血癥： 中心靜脈插管，BW1000g, TPN，機械通氣。,早發(fā)敗血癥,以色列新生兒協作網的一項前瞻性研究： 19952005年在15839個VLBW兒中發(fā)生早發(fā) 敗血癥383例（2.42%），分離到的病原菌中55% 是G-菌。缺乏產前保健、產房經過復蘇、胎膜早 破24h不伴羊膜炎或羊膜炎但胎膜早破24h與早 發(fā)敗血癥的發(fā)生有關。而與產前皮質激素和胎齡 無關。如果胎膜早破和羊膜炎同時存在則產生疊 加效應，其危險度是單獨存在時的倍。 Klinger G Am J Obstet Gynecol. 2009 Apr 18.（ahead of print),NICU院內感染的危險因素,巴西的研究，在一個有22張床位的NICU,所有分娩時感染和住院 后感染都視為院內感染，除非能明確為胎盤傳播。結果院內感染率 34%，其中68.2%為血行（blood stream）感染。 母親性病，胎盤早剝，BW1500g，使用腸道外營養(yǎng)，經皮置 管，中心靜脈插管，機械通氣為獨立的危險因素,Ana Carolina Vieira Costa Fernandes Tvora，BJID 2008; 12：7579.,不同年代住院極低出生體重兒早發(fā)和晚發(fā)敗血癥發(fā)生率(例/1000),EOS增加不明顯，LOS明顯增加,不論早發(fā)還是晚發(fā)敗血癥，E.Coli感染都明顯增加,病原菌變遷,廣東一項研究：97年07年共收治256例,前后5年分為2組。 病原菌以革蘭陽性細菌為主，后5年凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)增加，金葡菌下降，對青霉素、苯唑西林及紅霉素有較高的耐藥率，多重耐藥較明顯，耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)及耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)感染增多。,敖當等.中國新生兒科雜志，2008,23:261264,阪崎腸肝菌 (Enterobacter Sakazakii),是人和動物腸道內寄生的一種革蘭陰性無芽 胞桿菌,屬腸桿菌屬，一直被稱為黃色陰溝桿 菌，直到1980年才由Farmer和他的同事更名為阪 崎腸桿菌。它是腸道正常菌群中的一種,屬條件 致病菌。 1961年,英國的兩位醫(yī)生首次報告了由該菌 引起的兩例腦膜炎病例,隨后許多國家相繼報道 了新生兒阪崎腸桿菌感染事件。主要通過嬰兒配 方奶粉傳播。,阪崎腸肝菌,阪崎腸桿菌可引起各年齡段人群的疾病,但從已報 道的病例年齡分布來看,嬰幼兒( 1歲以下的兒童)是該 菌感染的高危人群,特別是新生兒、早產兒、出生體重 偏低、免疫力低下等身體狀況較差的嬰兒。感染主要引 起腦膜炎、膿毒血癥、壞死性小腸結腸炎;阪崎腸桿菌 引起的腦膜炎常引起腦梗塞、腦膿腫和腦室炎等并發(fā) 癥,并且可引起神經系統后遺癥,死亡率高4080%。 比利時曾經在2001年報道過NICU內阪崎腸桿菌引起 NEC爆發(fā)，其中有的合并敗血癥。,關于SIRS,定義: 全身炎癥反應綜合征(Systemic Inflamatory Response Syndrome，SIRS) 是機體對各種嚴重損傷, 包括感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧和再灌注等引起的全身反 應。是機體遭遇到傷害刺激時, 宿主防御反應不斷擴大, 超出機體的代償能力, 導致組織廣泛損傷的病理生理學 過程。1991年美國胸科醫(yī)師學會(ACCP) 和危重病醫(yī) 學會(SCCM) 提出此概念。國內有學者報道,NICU中SIRS 的發(fā)生率為54.9%63.9%。 由感染因素所致的SIRS可稱為膿毒癥（Sepsis）。 而非感染因素如外傷、手術、缺血、窒息等所致的，雖 臨床表現近似膿毒癥，但不應稱為膿毒癥，而稱為SIRS。,1996年荷蘭鹿特丹召開的第二屆世界兒科危重醫(yī)學大會上提出兒科SIRS診斷標準（包括新生兒）,年齡 呼吸頻率 心率 體溫 白細胞計數和分類 （次/分） （次/分） （oC） （ 109/L） 5天 60 190 38或35或30% 60 190 38或20或25% 1-12月 45 160 38.5或15或20% 1-2歲 40 140 39或15或15% 2-5歲 35 130 39或15或15% 5-12歲 30 120 38.7或12或10% 12-15歲 25 100 38.5或12或10% 15歲 20 90 38或12或10%,2005年來自加拿大、法國、荷蘭、英 國及美國共20余位專家組成的國際兒科膿毒 癥定義會議上將此標準做了修改。 新標準的4項指標中具備的2項即可診斷 但其中一項須為體溫或血白細胞數改變。,2005年新生兒SIRS診斷標準,分組 體溫 心率 呼吸率 血白細胞數 (次/分) (次/分) ( 109 /L) 7d 38.5或180或 40 19.5或38.5或180或 50 34.0 具備上述4項指標中的2項即可診斷,但其中1項須為體溫或血白細胞計 數改變,在此基礎上,若8 h 內需應用10 ml/ kg 以上液體進行擴容,才能維持灌注正常;或需應用 下列血管活性藥物維持灌注正常:多巴胺和多巴 酚丁胺10g/(kgmin)或腎上腺素0.05g/ (kgmin),且持續(xù)8h 以上;或灌注正常,但伴3個 以上臟器功能不全則診斷為嚴重SIRS。 若需應用多巴胺和多巴酚丁胺10g/ (kg.min)或腎上腺素/去甲腎上腺素0.05g/ (kgmin)才能維持灌注正常且持續(xù)8h以上;或血 清乳酸210mmol/L ,或嚴重SIRS 伴3個以上臟 器功能不全則診斷為SIRS 伴休克。,敗血癥早期診斷指標,降鈣素原（procalcitonin, PCT）,PCT是一種降鈣素前體, 含116個氨基酸殘基的糖蛋白。肝臟中產生,在正常人血漿中檢測不到，感染后測定值在11000ng/dl之間。其產生過程與急性期蛋白產生過程相似, 其升高與細菌感染相關，全身細菌感染/ 敗血癥患兒血漿PCT升高，而病毒感染或細菌定殖患兒正?；蜉p度增高。特異性、敏感性和預測值優(yōu)于CRP、IL-6 和WBC計數等。 注射內毒素后2h血漿即可檢測到，68h明顯升高，12h達峰值,峰值可達正常100倍以上 。而CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。 PCT和CRP分別在23d和37d后降至正常。 全身細菌感染/ 敗血癥患兒血漿PCT升高早于體溫、白細胞計數及CRP 等指標的變化。故被用作全身嚴重感染或敗血癥時的一個重要的早期觀察指標。 敗血癥休克患兒入院時降鈣素顯著增高, 與器官衰竭的嚴重程度和病死率相關, 治療24 小時后降鈣素水平下降提示預后較好。,PCT與其他指標比較,PCT注射內毒素后2h血漿可測到，68h明顯升高， 12h達峰值,峰值可達正常100倍以上 。 CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。PCT和CRP分 別在23d和37d后降至正常。 全身細菌感染/ 敗血癥患兒血漿PCT升高早于體溫、 白細胞計數及CRP 等指標的變化。故被用作全身嚴重感 染或敗血癥時的一個重要的早期觀察指標。 敗血癥休克患兒入院時降鈣素顯著增高, 與器官衰 竭的嚴重程度和病死率相關, 治療24小時后降鈣素水平 下降提示預后較好。,降鈣素原（PCT）,不同時間、不同的臨界值，敏感性和特異性不同,Pierantonio Santuz et al. Clinical Biochemistry 2008,41:11501155,細胞因子,白介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子是全身感染的重要炎癥介質。 IL-6 為細胞刺激因子、雜合瘤漿細胞瘤生長因子、肝細胞刺激因子 和細胞分化因子, 可對機體感染作出快速反應, 在感染后 60 min內釋放. IL-1 單核巨噬細胞分泌, 感染時IL-1 受體mRNA表達增強, 細胞表 面可溶性受體水平上升, 進而促進巨噬細胞向NK細胞轉化, 增強NK細胞的細胞毒性。 IL-8 主要由內皮細胞、單核巨噬細胞、T細胞產生, 對中性粒細胞 和淋巴細胞具有趨化作用。 TNF 由巨噬細胞和活化的細胞產生, 具有抗感染、引起炎癥反應及 抗腫瘤作用。,可溶性細胞間粘附分子1(sICAM-1),細胞間粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管內皮細胞、成纖維細胞和一些上皮細胞中, 起CD11/CD18粘附受體的作用, 介導白細胞粘附于內皮細胞。sICAM-1主要來源于細胞表面的粘附分子脫落。感染時細胞毒素、細胞因子可上調sICAM-1的表達, 并在炎癥早期對白細胞活性的調節(jié)起重要作用。,對診斷指標的評價,德國一項多中心前瞻性研究，監(jiān)測IL-1受體拮抗劑（IL- 1ra）、IL-6、CRP在182個VLBW兒生后早期的動態(tài)變化，101例完成 研究。其中有28個VLBW兒發(fā)生敗血癥。 診斷當日：其敏感性分別為93% 、86%和43%， 診斷前1d：敏感性為64%、57%、18%;特異性分別為92%、83%、93%。 結論： IL-1ra、IL-6可在癥狀出 現前2d做出診斷。比CRP 更敏感。,Helmut Kster et al. Lancet 1998; 352: 127177,對診斷指標的評價,對6種標志物進行比較： CRP、IL-6、可溶性腫瘤壞死因子受體(p55 和 p75)、可溶性黏附分子(ICAM-1, E-selectin） 生后一周內懷疑感染的166個新生兒入選，分為感染（24例）、可疑感染（18例）和非感染3組（124例）。 結果：感染組6項都高，可疑感染組CRP,IL-6,ICAM-1和 E-selectin高于非感染組。 結論：CRP加上IL-6對敗血癥有預測作用。敏感性85%，特 異性為62%。,Henrik Dllnera et al. Journal of Clinical Epidemiology.2001, 54 12511257,比較PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-在診斷新生兒敗血癥和判斷預后的意義,土耳其一項研究： 敗血癥組在治療前上述標志物都明顯高于正常新生兒，治療后3d、7d治愈的17例PCT、IL-6、TNF-進行性降低，而死亡的9例則進行性增高。 PCT臨界值0.34ng/ml，敏感性100%，特異性96.5%、 陽性預測值96.2%，陰性預測值100%，對細菌性敗血癥的診斷效率為98.5%。 TNF-臨界值7.5pg/ml,其敏感性100%，特異性96.6%、陽性預測值96.2%、陰性預測值96.5%,診斷效率為98.5%。 而CRP、IL-6、IL-8的上述各指標都較低。,Kocabas E et al. Turk J Pediatr. 2007,49(1):7-20,有核紅細胞在早發(fā)敗血癥診斷意義,Antonette T et al. Am J Obstet Gynecol 2008;198:426.e1-426.e9.,早產兒68例，早發(fā)敗血癥組有核紅包細胞數（NRBC）明顯增加， NRBC與臍血IL-6水平密切相關，而與酸堿度、EPO、皮質醇水平無關，認為其釋放與宮內炎癥有關,-間抑制蛋白 （Inter-Alpha Inhibitor Proteins）,Hala Chaaban et al,J Pediatr 2009;154:620-2,血培養(yǎng)陽性和陰性新生兒IaIp水平： 血培養(yǎng)陽性的敗血癥組(12171 mg/L; 95% CI 100143, n 45) 血培養(yǎng)陰性組 (32291 mg/L, 95% CI; 314330, n528, p0.0001,IaIp結構上與絲氨酸蛋白酶抑制劑家族相關，主要在肝臟合成。在抗炎和感染調節(jié)中起重要作用，在成人其血漿水平與敗血癥的死亡率成反比。此指標與胎齡和日齡無關，在新生兒敗血癥時明顯降低，在抗生素治療412h后逐漸增高。,當臨界值定為177mg/L時，其敏感性為89.5%，特異性為99%，陽性預測值95%，陰性預測值98%。,幾項指標在診斷敗血癥時比較,院內感染有關因素及預防,抗生素：萬古霉素在廣泛用于治療凝固酶陰性的葡萄球菌的同時也使G-桿菌感染增加，并出現萬古耐藥的腸球菌。因此應嚴格掌握用藥指征。在血培養(yǎng)結果出來之前經驗性的應用抗生素的時間不應超過48h。此外還要改善血培養(yǎng)的方法達到自動快速的目的。 留置導管：是凝固酶陰性葡萄球菌感染的重要因素，嚴格的操作和熟練的隊伍。僅戴口罩和小消毒巾與大范圍無菌（帽子、口罩、手套、隔離衣、大消毒巾）比較感染增加6.3倍。而訓練有素的人員操作可以減少28%的感染。 皮膚護理：嬰兒潤膚膏對院內感染的作用有爭議。,抗生素應用中的問題,在我國新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌占第一位，其中以凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）為主。CNS對青霉素、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素等普遍耐藥, 頭孢曲松、頭孢唑林的耐藥率有增高的趨勢,對萬古霉素高度敏感,但已有耐萬古的腸球菌檢出。G-菌對亞氨培南、氨曲南高度敏感,對頭孢他定、頭孢曲松等三代頭孢菌素及哌拉西林/舒巴坦等復合劑型較敏感,對氨芐西林普遍耐藥。氨基糖甙類、喹諾酮類抗生素對常見致病菌的敏感性較高,但明顯的毒副作用制約了其在新生兒的應用,頭孢曲松與鈣相互作用問題,由于有頭孢曲松（羅氏芬）與鈣合用導致新生兒死亡的報告，美國食品與藥品管理委員會和羅氏公司給出的指南建議頭孢曲松不要與靜脈鈣劑如林格氏液、含鈣的靜脈營養(yǎng)液同時應用，因為兩藥合用即使在不同時間、不同靜脈通道也可以致死。因此在48h內羅氏芬不能與鈣在同一通路或者不同通路、不同部位輸注。但是靜脈頭孢曲松與口服鈣劑、肌肉注射頭孢曲松與靜脈鈣劑和口服鈣劑都沒有相互作用的報道。,主治由葡萄球菌引起的各種感染。有極好的組織滲透能力，在機體內分布廣泛,在血管分布較少的組織中也同樣具有高濃度已知在膿液，痰液、軟組織、心臟、骨組織、滑液、死骨片、燒傷痂、腦膿腫和眼內，立思丁的濃度均超過其對葡萄球菌的最小抑菌濃度(0.030.16微克/毫升)。 不良反應主要有導致血栓性靜脈炎和靜脈痙攣。可逆性轉氨酶增高和可逆性黃疸，過敏反應的報道十分罕見。,立思丁-注射用夫西地酸鈉,斯沃（利奈唑胺）,適應癥 耐萬古霉素的屎腸球菌感染。 金黃色葡萄球菌（耐或不耐甲氧西林）、肺炎鏈球菌 （耐藥）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌引起的院內獲得性 肺炎、復雜性皮膚和軟組織感染、敗血癥等。 用法：兒童（出生11歲）10mg q8h（7d新生兒 q12h ）IV或口服，成人或12歲以上 400600mg q12h。推 薦最長使用時間28d。 不良反應：發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、頭疼、皮疹、貧血等。,新生兒敗血癥的免疫治療,IVIG 人蛋白C 乳鐵傳遞蛋白（lactoferrin） 益生原 集落刺激因子,IVIG預防和治療早產兒敗血癥有效性問題,80年代后IVIG廣泛用于臨床預防和治療早產兒敗血癥，過去有大量的關于其有效性的文章發(fā)表。 Baker等在1992年發(fā)表的文章中報告了多中心研究的結果，在588個BW在5001750g早產兒中周期性接受IVIG 治療，證實此藥可以有效的減少院內感染的和NEC發(fā)生。但是2年后Fanaroff等發(fā)表了美國新生兒協作網的研究結果，對2416個早產兒（5011500g）進行IVIG和安慰劑的隨機雙盲對照試驗，結論是IVIG不能減少院內感染的發(fā)生率。故IVIG對于抗感染的益處不能確定。,IVIG預防和治療早產兒敗血癥有效性問題,病原特異性免疫球蛋白的應用： 凝固酶陰性葡萄球菌是LOS的主要病原，因此從葡 萄球菌抗體滴定度高的供體血中提取了免疫球蛋（INH- A21）用于LOS的預防和治療。 Bloom 等對此藥進行了的三期臨床觀察，進行了多 中心、隨機雙盲對照研究。1983例BW5001250g早產兒 作為研究對象。分別給予INH-A21 750mg/kg或安慰劑， 結論給藥組發(fā)生金葡敗血癥和念珠菌感染的機會減少， 死亡率降低，但是沒有統計學差異。,Bloom B,et al.Pediatr Infect Dis J 2005;24:858-66.,人蛋白C,新生兒敗血癥常有凝血功能障礙,導致多器官功能衰竭活性蛋白C （activated protein C）可在此過程中抑制凝血酶產生而改善微循 環(huán)。波蘭學者報告了1例足月新生兒敗血癥伴多器官功能衰竭，用活 性蛋白C作為輔助治療，6h后所有凝血指標恢復正常，共用藥4d，病 人最