腎上腺髓質(zhì)高血壓的特點篩查與干預(yù)1.ppt

腎上腺髓質(zhì)高血壓的 特點、篩查與干預(yù),上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海市高血壓研究所 高平進(jìn),腎上腺解剖與功能,-球狀帶: 鹽皮質(zhì)激素 - 原發(fā)性醛固酮增多癥 -束狀帶: 糖皮質(zhì)激素 - 庫欣綜合癥 -網(wǎng)狀帶: 性激素 -髓質(zhì): 兒茶酚胺 - 嗜鉻細(xì)胞瘤,腎上腺,皮質(zhì),髓質(zhì),腎上腺的中央部位，10%腎上腺體積,皮質(zhì)與髓質(zhì)在發(fā)生、結(jié)構(gòu)與功能上均不相同，實際上是兩種內(nèi)分泌腺。,腎上腺髓質(zhì)構(gòu)成,嗜鉻細(xì)胞（chromaffin cells, or pheochromocyte) 細(xì)胞內(nèi)顆粒被鉻酸鹽（氧化）染成黑色 腎上腺素和去甲腎上腺素,嗜鉻反應(yīng),腎上腺素與去甲腎上腺素產(chǎn)生氧化及聚合作用,嗜鉻細(xì)胞,來源于胚胎神經(jīng)嵴（外胚層） 腎上腺 髓質(zhì) 腎上腺外 副神經(jīng)節(jié) （paraganglia),嗜鉻細(xì)胞的分泌直接受來自內(nèi)臟神經(jīng)的交感神經(jīng)支配。,嗜鉻細(xì)胞與交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞同源,在胚胎期都來自原始神經(jīng)嵴細(xì)胞,兩者廣泛而緊密地伴隨存在。交感神經(jīng)與嗜鉻細(xì)胞形成突觸，不同刺激通過神經(jīng)傳導(dǎo)引起髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌，因此腎上腺髓質(zhì)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)。,腎上腺髓質(zhì)功能,分泌腎上腺髓質(zhì)激素（嗜鉻細(xì)胞） 兒茶酚胺（80%腎上腺素，10%去甲腎上腺素，多巴胺）：血管收縮(小動脈和小靜脈)，皮膚和黏膜表現(xiàn)比較明顯，其次是腎臟血管收縮，此外腦，肝，腸系膜，骨骼肌血管都有收縮作用。對心臟冠狀血管有舒張作用。激活腎素血管緊張素系統(tǒng)。（應(yīng)急學(xué)說） 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM）：擴(kuò)張血管，降低血壓，抑制細(xì)胞增殖和凋亡，促進(jìn)損傷后修復(fù)，調(diào)節(jié)鈉鹽代謝，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)等作用。,維持血管的收縮與舒張平衡,兒茶酚胺的合成,腎上腺素（Epinephrine, E) 在腎上腺髓質(zhì)合成與貯存 釋放到循環(huán) 80% 腎上腺髓質(zhì)激素，擁有PNMT 去甲腎上腺素 （Norepinephrine, NE) 在腎上腺髓質(zhì)和外周交感神經(jīng)合成與貯存 多巴胺（Dopamine, DA) NE的前體 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的介質(zhì),Johanna M Gillbro， et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) 123, 346353,COMT,COMT：兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶； MAO ：單胺氧化酶,腎上腺素與去甲腎上腺素的代謝,E：在腎上腺髓質(zhì)合成與貯存； NE：腎上腺髓質(zhì)和外周交感神經(jīng)合成與貯存,腎上腺髓質(zhì)與高血壓,原發(fā)性高血壓（高血壓患者表型變化） 繼發(fā)性高血壓（嗜鉻細(xì)胞瘤, 部分MEN2,VHL,NF1）,腎上腺髓質(zhì)與原發(fā)性高血壓,測定兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物 測定基因多態(tài)性 兒茶酚胺代謝途徑合成酶多態(tài)性 腎上腺髓質(zhì)素與血壓及高血壓,兒茶酚胺與高血壓,趙光勝等 現(xiàn)代高血壓學(xué),NA：去甲腎上腺素 DbH ：血漿b多巴胺羥化酶,酪氨酸羥化酶基因(TCAT)n多態(tài)性與高血壓,Physiol Genomics 19: 277291, 2004.,-1993年發(fā)現(xiàn)于嗜鉻細(xì)胞瘤 -廣泛分布于嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺髓質(zhì)、肺、血液、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、腎等 -生物學(xué)效應(yīng)：舒張動脈，改善微循環(huán)，排鈉利尿等,Hypertension Research (2011) 34, 13271332,腎上腺髓質(zhì)素（Adrenomedullin，AM）,腎上腺髓質(zhì)素與血壓相關(guān)性,Hypertension. 2001;38:9-12.,腎上腺髓質(zhì)素與高血壓,腎上腺髓質(zhì)與繼發(fā)性高血壓,嗜鉻細(xì)胞瘤 臨床表現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤的遺傳性疾病 （多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病，屬常染色體顯性遺傳，最初報道約占嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病的5%10% ，近期有上升趨勢）,嗜鉻細(xì)胞瘤,定義 以往：來源于嗜鉻細(xì)胞/組織的腫瘤（pheochromocytoma, PCC） 腎上腺髓質(zhì) 腎上腺外交感副神經(jīng)節(jié) 目前：根據(jù)2004年WHO定義 腎上腺髓質(zhì)來源，分泌兒茶酚胺的腫瘤嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma, PCC） 腎上腺外副神經(jīng)節(jié)來源，分泌或不分泌兒茶酚胺副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma,PGL） 具有CA分泌功能的又被稱作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多見 無CA分泌功能，頭頸部多見（Head and Neck PGL, HNPGL） 廣義：嗜鉻細(xì)胞瘤（Pheo）統(tǒng)指具有分泌兒茶酚胺功能的腫瘤,流行病學(xué),罕見 未經(jīng)選擇的高血壓患者中：0.2% 高血壓合并腎上腺偶發(fā)瘤者：5% 男女性發(fā)病率相似 發(fā)病時間：3050歲,Barzon, et al. 2003; Young, 2007,臨床表現(xiàn),常見 高血壓 （持續(xù)或陣發(fā)性） 大量出汗 頭痛 心悸 心動過速 焦慮/緊張 蒼白 顫抖 空腹高血糖 軟弱，乏力,少見 體位性低血壓 潮紅 體重減輕 消化道動力(便秘) 呼吸頻率增加 惡性/嘔吐 胸痛/腹痛 心肌病 頭暈 感覺喪失 視覺受損,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,臨床表現(xiàn)“10%原則”,10% 腎上腺外 10% 發(fā)生在兒童 10% 家族性 30% 10% 雙側(cè)或多發(fā) 10% 復(fù)發(fā) 10% 惡性 10% 偶然發(fā)現(xiàn)50%,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009,嗜鉻細(xì)胞瘤(PHEO)/副神經(jīng)節(jié)瘤(PGL)遺傳傾向,Pheo中20-30%由基因突變所致 已知致病基因：10 RET 6%（MEN 2型） VHL 10% （von HippelLindau綜合征） NF-1 4%（神經(jīng)纖維瘤病1型） SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) SDHAF2 TMEM127 MAX,以Pheo為表現(xiàn)的遺傳綜合癥,遺傳方式：常染色體顯性遺傳,Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.,約10-20%患有Pheo,5%患有Pheo約,約50%患有Pheo,嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤 (Pheo/PGL)的常見基因變異,遺傳方式：除SDHA外，均為常染色體顯性遺傳,Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.,篩查人群,高腎上腺素表現(xiàn)的陣發(fā)性發(fā)作 心悸，出汗，頭痛 難治性高血壓；高血壓危象 家族性兒茶酚胺分泌性腫瘤（MEN-2， NF1，VHL） 甲狀腺髓樣癌 甲旁亢 嗜鉻細(xì)胞瘤家族史 腎上腺偶發(fā)瘤 高血壓和糖尿病 既往有嗜鉻細(xì)胞瘤切除史，目前有高血壓復(fù)發(fā)或陣發(fā)性發(fā)作 麻醉、手術(shù)或血管造影時的升壓反應(yīng) 早發(fā)高血壓（ 20 歲） 特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病 胃實體瘤或肺軟骨瘤病史,定性診斷,尿兒茶酚胺（包括多巴胺，兒茶酚胺） 24小時尿 對于24小時尿兒茶酚胺檢測結(jié)果為陰性的患者，需在臨床癥狀發(fā)作后的3小時內(nèi)留尿以復(fù)查兒茶酚胺濃度 血變甲腎上腺素和去變甲腎上腺素 (腎上腺素及去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物） 采血在早晨8點左右進(jìn)行 機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)，如卒中、心肌梗塞、心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸障礙及飲酒、抗抑郁/精神病藥物等可影響檢查結(jié)果,嗜鉻細(xì)胞瘤中嗜鉻素A（CHGA）的變化,血漿CHGA的變化 正常對照 48.0 3.0 ng/ml 良性嗜鉻細(xì)胞瘤 188 40.5 ng/ml 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤 2932 960 ng/ml,顯著升高,治療后，血漿CHGA和去甲腎上腺素顯著下降,血漿CHGA是嗜鉻細(xì)胞瘤的輔助診斷工具；在惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中，CHGA可用于估計腫瘤對藥物的反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸。,位于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的嗜鉻性顆粒內(nèi)，是神經(jīng)肽類家族中一員。,腎上腺/腹部CT或MRI,發(fā)現(xiàn)典型腎上腺或腹主動脈旁占位,如果占位10 cm，或者腎上腺外占位：131MIBG,重新評估診斷，考慮: 131IMIBG，全身MRI， 奧曲肽受體顯像， 18F-FDG-PET,腹部未見明顯占位,定位檢查,發(fā)現(xiàn)占位,基因檢測；術(shù)前準(zhǔn)備,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 363,基因診斷,推薦所有患者均需做基因檢測 VHL，MEN2，NF-1: 100% 發(fā)現(xiàn)突變 散發(fā)：30%發(fā)現(xiàn)突變 早期診斷，治療，定期隨訪，改善預(yù)后 選擇檢測的基因位點 相應(yīng)綜合癥患者根據(jù)臨床表型選擇相應(yīng)的基因 非相應(yīng)綜合癥患者，無家族史者 免疫組化 腫瘤分布 生化表型,基因芯片,上海市高血壓研究所2006年首先研發(fā)了嗜鉻細(xì)胞瘤基因檢測芯片 針對腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)基因 RET, SDHB, SDHD, VHL 87個突變位點，涵蓋與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的85變異 目前已有的陽性位點樣本共37例，包含30種突變類型 RET 17個，SDHB 9個，SDHD 3個，VHL 8個,武多嬌等，中國臨床醫(yī)學(xué)，2010,陰性對照 陽性對照,被檢標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)突變,未發(fā)現(xiàn)突變,武多嬌等，中國臨床醫(yī)學(xué)，2010,嗜鉻細(xì)胞瘤基因檢測芯片,武多嬌等，中國臨床醫(yī)學(xué)，2010,基因芯片快速檢測基因突變的一種有效方法,治療,手術(shù)治療首選 術(shù)前準(zhǔn)備 擴(kuò)容，降壓 受體阻滯劑：注意體位性低血壓，正常鈉鹽攝入， 受體阻滯劑：受體阻滯劑使用后47天 CCB 目標(biāo)血壓和心率： 坐位BP100 mmHg; 坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,術(shù)后隨訪,術(shù)后早期隨訪 術(shù)后1-2周 血壓變化、血和尿變甲腎上腺素 長期隨訪 年度血尿變甲腎上腺素 如有生化異常，再行影像學(xué)檢查了解復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移等,Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364,總結(jié),腎上腺髓質(zhì)激素分泌異常除了與單純散發(fā)的嗜鉻細(xì)胞瘤有關(guān)，也與家族性嗜鉻細(xì)胞瘤及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病有關(guān)，基因檢測可以有助于篩查。 腎上腺髓質(zhì)激素也與原發(fā)性高血壓有關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些基因多態(tài)性與血壓及高血壓的關(guān)系，進(jìn)一步研究有助于將來高血壓的分子分型研究。,Thank you,上海高血壓研究所 上海瑞金醫(yī)院 高血壓科 朱鼎良，朱理敏 周曉鷗，武多嬌,定位診斷,腹部和盆腔CT/MRI 發(fā)現(xiàn)典型的腎上腺腫瘤或主動脈旁腫塊 進(jìn)行131I-MIBG檢查以了解有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 胍已啶類似物 未發(fā)現(xiàn)腫瘤 進(jìn)一步行頸部和胸部的CT或MRI 仍未發(fā)現(xiàn)明確病灶 131I-MIBG檢查有助于發(fā)現(xiàn)微小的病灶 PET,兒茶酚胺的生物合成與儲存,Curr Hypertens Rep (2012) 14:3845,(在腎上腺髓質(zhì)合成與貯存),(在腎上腺髓質(zhì)和外周交感神經(jīng)合成與貯存),去甲腎上腺素NE,多巴胺DA,腎上腺素E,(NE的前體),（PNMT）,嗜鉻粒蛋白A （CHGA）,CHGA表達(dá)水平和活性被認(rèn)為是高