β受體阻滯劑在在心律失常治療中的作用.ppt

受體阻滯劑在 心律失常治療中的應(yīng)用,心血管領(lǐng)域使用最廣泛的藥物,冠心病 高血壓病 慢性穩(wěn)定性心衰 心律失常,治療快速性心律失常藥物分類,唯一降低死亡危險(xiǎn)的抗心律失常藥,所有原因的死亡 心律失常的死亡或心臟驟停 受體阻滯劑 胺碘酮 英卡胺/氟卡胺 莫雷西嗪 0.25 0.5 1 2 4 0.25 0.5 1 2 4 相對(duì)危險(xiǎn)度 相對(duì)危險(xiǎn)度 死亡率 死亡率 死亡率 死亡率,CAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. Am J Cardiol 1994，74：674-680,受體阻滯劑治療 心律失常的機(jī)制,自主神經(jīng)(交感及迷走神經(jīng))通過神經(jīng)末稍釋放神經(jīng)遞質(zhì),作用于相應(yīng)受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子通道的通透性，改變細(xì)胞內(nèi)外的離子分布，影響動(dòng)作電位的時(shí)程和幅度 心臟的受體是參與心臟功能活動(dòng)最重要的受體，其亞型1和2受體共存于心肌組織中，其中1受體占75%，遍布整個(gè)心臟， 2受體占25%，主要存在于心室和心房,心房中在竇房結(jié)的密度比右心房高出2.5倍，這決定了2受體更多地參與心率和心律的調(diào)節(jié),受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,1、 受體阻滯劑抗心律失常作用機(jī)制,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,(+),受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,受體被激動(dòng)后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+內(nèi)流,Ca+內(nèi)流,AR阻滯劑阻斷了AR激動(dòng)劑對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的作用,Na+內(nèi)流,K+外流,Ca+內(nèi)流,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,類似IV類藥,類似I類藥,類似III類藥,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,受體阻滯劑通過競爭性抑制與受體結(jié)合的兒茶酚胺起作用 受體阻滯劑是一個(gè)間接多離子通道的抗心律失常藥,2、 受體阻滯劑對(duì)不同心肌組織的電生理作用,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機(jī)制，作用強(qiáng)弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對(duì)交感神經(jīng)末梢分布豐富的竇房結(jié)、房室結(jié)作用明顯，對(duì)心房肌、心室肌的影響較小,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,對(duì)竇房結(jié)的作用 抑制4相自動(dòng)除極，降低自律性，減慢心率。 不僅影響自律性而且影響變時(shí)性 對(duì)病態(tài)竇房結(jié)作用比正常竇房結(jié)的作用更明顯,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,靜息狀態(tài),刺激交感神經(jīng),交感激活對(duì)心電圖的影響,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,對(duì)竇房結(jié)的作用 自動(dòng)化除極的去極化速率() 自動(dòng)化除極的最大舒張期電位(負(fù)) 自動(dòng)化除極的閾電位(負(fù)) 對(duì)竇速、竇房折返性 心動(dòng)過速治療作用好,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,對(duì)房室結(jié)的作用 明顯延長房室結(jié)不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo) 在室上性心動(dòng)過速的治療中，對(duì)房室結(jié)依賴性的折返性心動(dòng)過速（預(yù)激、房室結(jié)雙徑路）、房室結(jié)參與的快速心室率（房速、房撲、房顫）療效較好,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,3、受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用 親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對(duì)強(qiáng)。 同時(shí)有可能引起 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）,親脂性受體阻滯劑,迷走神經(jīng),交感神經(jīng),心率減慢 電穩(wěn)定,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,b受體阻滯劑對(duì)心律失常各種機(jī)制均有治療作用 自律性（降低自律性） 折返性（減慢傳導(dǎo)） 觸發(fā)性（減低鈣負(fù)荷）,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,b受體阻滯劑不僅對(duì)心律失常本身有效，而且對(duì)致心律失常的原發(fā)心臟病變（冠心病 心梗，心衰，高血壓）也有明顯益處。,受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制,小 結(jié),b受體阻滯劑對(duì)多種離子通道均有阻斷和抑制作用。這決定了b 受體阻滯劑是一種廣譜抗心律失常藥,受體阻滯劑 治療心律失?？偸?1、受體阻滯劑的藥效學(xué)影響因素 -受體阻滯劑競爭性與受體結(jié)合后，減弱或阻滯了激動(dòng)劑對(duì)效應(yīng)器官的作用 影響-受體阻滯劑藥效學(xué)性質(zhì)的因素主要有 心臟選擇性 內(nèi)源性擬交感作用 膜穩(wěn)定性 親脂性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?1）心臟的選擇性 心臟選擇性受體阻滯劑主要作用于心臟的1受體，特點(diǎn)如下： 作用強(qiáng)：同一劑量可產(chǎn)生同樣或更大的心臟作用 更安全： 對(duì)2受體的作用甚少，保護(hù)了2受體的擴(kuò)血管作 用，較少引起因阻滯2受體的副作用：如誘發(fā)支氣管哮喘、低血糖、雷諾氏反應(yīng) 耐受性強(qiáng)：對(duì)代謝的紊亂作用較小，可長期服用。劑量大時(shí)也會(huì)對(duì)2受體發(fā)生作用，因?yàn)橥黄鞴倏赏瑫r(shí)存在1 、2受體，只是比例不同。 選擇性只是相對(duì)而言。,受體阻滯劑治療心律失常總述,1） 心臟的選擇性 根據(jù)藥物對(duì)1受體阻滯的程度分為 選擇性: 高選擇性和低選擇性 非選擇性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?國內(nèi)常用受體阻滯劑的心臟選擇性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?2）內(nèi)在的擬交感活性（ISA） 指某些受體阻滯劑不僅具有與受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)，同時(shí)還有一定的激動(dòng)受體結(jié)構(gòu)，這種激動(dòng)較弱，又稱部分激動(dòng)劑。 安靜時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺水平較低，阻滯作用不明顯，表現(xiàn)ISA作用，顯示“激動(dòng)作用” ，對(duì)心率、心肌收縮力的抑制作用較弱，心率不減慢或減慢幅度小,受體阻滯劑治療心律失常總述,注：無ISA活性藥物主要為美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。 有ISA活性藥物主要為普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。,心肌梗死后阻滯劑的長期治療 無內(nèi)源擬交感神經(jīng)活性的藥物才能降低死亡率,受體阻滯劑治療心律失?？偸?2）國內(nèi)常用受體阻滯劑內(nèi)在的擬交感活性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?3）膜穩(wěn)定作用 即奎尼丁樣作用：抑制Na離子快速進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，使跨膜動(dòng)作電位0相位上升速度減慢，幅度降低。 過去曾認(rèn)為b 受體阻滯劑的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后來發(fā)現(xiàn)：很多b 受體阻滯劑無膜穩(wěn)定作用，同樣有抗心律失常作用，而且膜穩(wěn)定作用的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療時(shí)的血藥濃度1050倍，或更高。因此，目前認(rèn)為b 受體阻滯劑的抗心律失常作用與膜穩(wěn)定作用幾乎無關(guān)。,受體阻滯劑治療心律失常總述,3）國內(nèi)常用受體阻滯劑的膜穩(wěn)定性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?4）國內(nèi)常用受體阻滯劑的脂溶性 脂溶性 脂溶性b受體阻滯劑（如美托洛爾） 吸收快速、完全 在肝臟快速代謝，代謝物無活性、受肝功影響 受血漿蛋白影響大，全身各器官分布，半衰期短 易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)，起到中樞性抗心律失常作用，也易引起相關(guān)的副作用：頭暈、嗜睡,受體阻滯劑治療心律失?？偸?水溶性b受體阻滯劑（例如：阿替洛爾 ） 1）吸收慢、不完全 2）代謝極少，半衰期長 3）從腎臟以原形排除，腎功障礙時(shí)，半衰期更長 4）受血漿蛋白的影響小，不能廣泛分布到各臟器 比索洛爾（Bisoprolol） 親脂（高吸收率）、親水（半衰期長，低首過效應(yīng)）各半，集中了兩者的優(yōu)點(diǎn)。,受體阻滯劑治療心律失?？偸?4）國內(nèi)常用受體阻滯劑的親脂性,受體阻滯劑治療心律失常總述,理想的阻滯劑應(yīng)當(dāng)具有 1 選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在的擬交感活性,受體阻滯劑治療心律失?？偸?b受體阻滯劑在各種 心律失常中的應(yīng)用,b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用,b受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用,房顫控制心室率新概念,房顫患者需要控制心室率，因?yàn)榭於灰?guī)則的心室率可引起心悸等癥狀及血流動(dòng)力學(xué)改變。 但是，心室率控制到何種程度才能最大程度減輕癥狀、改善生活質(zhì)量和降低病殘率呢？,房顫控制心室率新概念,既往的指南提倡嚴(yán)格控制心室率，目標(biāo)值為休息時(shí)60-80次/分，中度運(yùn)動(dòng)時(shí)90-115次/分 ESC2010，ACC/AHA/HRS 2011新指南對(duì)此有重大修改，建議采用寬松的控制心室率策略，初步目標(biāo)值定為休息時(shí)110次/分,房顫控制心室率新概念,對(duì)于達(dá)標(biāo)后仍有明顯癥狀的患者，可考慮嚴(yán)格控制心室率的策略（目標(biāo)值為休息時(shí)60-80次/分，中度運(yùn)動(dòng)時(shí)90-115次/分） 嚴(yán)格心室率策略達(dá)標(biāo)后應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查以評(píng)估這種治療的安全性。,新指南為什么推薦寬松控制心室率的策略？,（一）,在隨機(jī)對(duì)照的心房顫動(dòng)心律管理隨訪試驗(yàn)（AFFIRM）中,嚴(yán)格控制心室率的策略并未改善預(yù)后，卻導(dǎo)致7.3%患者因?yàn)榘l(fā)生有癥狀的心動(dòng)過緩而需要安裝起搏器。,（二）,最近發(fā)表的永久性心房顫動(dòng)心率控制效益評(píng)估研究（RACE II）證實(shí)了寬松控制心室率策略的有效性。,RACE II 試驗(yàn),該試驗(yàn)納入了614例房顫患者，隨機(jī)分組接受寬松控制心室率（目標(biāo)值為休息時(shí)110次/分）或嚴(yán)格控制心室率的策略（目標(biāo)值為休息時(shí)60-80次/分 中度運(yùn)動(dòng)時(shí)90-115次/分）治療2-3年，主要觀察終點(diǎn)為心血管死亡、心力衰竭住院、腦卒中、體循環(huán)栓塞、大出血和威脅生命的心律失常。,RACE II 試驗(yàn),結(jié)果顯示：寬松控制心室率組和嚴(yán)格控制心室率組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為12.9%和14.9%，寬松控制組的絕對(duì)發(fā)生率降低2%（危險(xiǎn)比0.84，非劣效性檢驗(yàn)P0.001），兩者患者的總死亡率、住院率、以及心悸、呼吸困難和疲乏等房顫相關(guān)癥狀的發(fā)生率均無顯著差別。,RACE II 結(jié)論,寬松控制心室率的策略與嚴(yán)格控制心室率的策略同樣有效，而且更容易實(shí)施。,結(jié)論（一）,對(duì)于一部分無癥狀或癥狀輕微的房顫患者，如果他們有b受體阻滯劑的禁忌癥或已經(jīng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的負(fù)變時(shí)性藥物，我們可能不再需要強(qiáng)求將休息時(shí)心室率控制到每分鐘80次/分。,結(jié)論（二）,新策略絕非表明房顫患者無需控制心室率，也并不推薦心室率只要降至110次/分就算達(dá)標(biāo)。 對(duì)于大多數(shù)需要長期控制心室率的房顫患者，我們還是應(yīng)該根據(jù)其癥狀來個(gè)體化、階段性地設(shè)定心室率目標(biāo)值。,RACE II 爭議,研究僅隨訪3年，相對(duì)較短。心率過快可能需要很多年才致患者心功能惡化或死亡，故不排除長期嚴(yán)格心率控制可能有益； 事實(shí)上，嚴(yán)格控制心率組僅67%患者達(dá)到靜息和活動(dòng)時(shí)目標(biāo)心率，若有更有效的心率控制方法，結(jié)果可能不同,心衰及心肌梗死患者伴發(fā)的心律失常 1、心衰幾心肌梗死患者心律失常發(fā)生特點(diǎn) 房性心律失常發(fā)生率高：包括房早、 房速、房顫 室性心律失常發(fā)生高：室早、室速、室顫 猝死比例高： II： 64 III：51% IV： 33 2、心律失常的影響大： 輔助泵作用：惡化心功能15%45 AV瓣關(guān)閉作用 猝死發(fā)生率高：心衰已經(jīng)是交感系統(tǒng)激活狀態(tài),心衰及心梗后猝死預(yù)防,3、猝死的發(fā)生：多種機(jī)制引起 心肌梗死 心肌肥厚 原