甘露醇在醫(yī)藥上的應(yīng)用與開發(fā).pdf

第 2期 2 0 0 1 年 5 月 木薯精細化 工 Cs a v a Fi n e C h e mi c a l I n d u s t r y No 2 Ma y 2 0 0l 甘露醇在醫(yī)藥上的應(yīng)用與開發(fā) 梁 智 ， 周 日尤 ( 南寧市化工研究設(shè)計院 ， 廣西南 寧5 3 0 0 2 2 ) 摘要 ： 甘露醇在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用廣泛 ， 除直接作為原 料藥和藥用輔料外 ， 還可合成各種衍 生藥物。本 文介紹甘露醇的應(yīng)用與開發(fā) ， 并對國 內(nèi)生產(chǎn) 、 應(yīng)用、 發(fā)展 中存 在的問題提出建議。 關(guān)鍵詞 ： 甘露醇； 原料藥 ； 藥用輔料 中圈分類號 ： T Q 2 2 3 2 ； R 9 7 前言 甘露 醇 ( Dma n n it o 1 ) ， 又名 已六 醇 、 木 蜜醇 ， 分子式 Ht 4 06 ， 分子量 1 8 2 1 ； 為 白色 斜方系晶體 或結(jié) 晶性粉末 ， 具有 爽 E l 的 清涼 甜味 ， 引濕性小 ， 甜度 為蔗糖 的 5 7 7 2； 溶 解熱 一2 8 9 c a l g( 2 5 ) ， 相 對 密 度 l 4 8 9 ( 加 4 ) ， 熔 點 1 6 5 l 7 0 沸 點 2 9 0 2 9 5 ( 在 0 40 6 7 k P a ) ， 折射 率 1 3 3 3 0 ( 2 5 ) ， 比旋光度 a 一0 0 4 。 ( 1 0 水溶 液 ) ， 易溶于水( 溶解度 2 2 g 1 0 0 g H z o， 2 5 “C) ； 滲透 壓較大 ， 熱值低 ( 8 6 3 l ( J ) 。 甘露醇 廣泛存 在于 自然 界的海藻、 水果 ， 植物 的葉和 桿中 ， 1 8 0 6年 Pr o u s t 從 甘露蜜樹 中分 離出甘露 醇 ， 從 此開 創(chuàng)了用 乙醇或其他 可選 溶媒從樹 汁或 其它天然 原料 中提取甘露 醇的先例。甘露 醇是 自 然界 中發(fā) 現(xiàn)的第一種 結(jié) 晶糖 醇_ l J 。 目前工 業(yè) 生產(chǎn)甘 露 醇 的方法 主要是從植 物( 海藻類) 提取 和化 學(xué)合成 。 甘露醇性質(zhì) 相對 穩(wěn)定 ， 在空氣中不氧化 ， 對稀 酸、 稀堿 、 熱等穩(wěn)定 ， 在人 體 內(nèi)代 謝與體 內(nèi)胰 島素?zé)o關(guān) ， 不是 E l 腔 微生物作用 的適合 底物而不致齲齒 ， 因而廣泛應(yīng)用于食 品 、 醫(yī)藥 行業(yè) 甘露醇 系國家基 本藥物 已收 載人 中 國藥典 ， 用于 配制 輸 液， 是主要 的急救 藥之 一 ，還可與 氨基酸配制 成復(fù)合輸液 及做 抗菌 藥 、 抗癌藥 、 抗組胺 藥等藥物 ； 也 可用于 醒酒 藥 、 E l 中清 涼劑 等咀嚼片及糖尿病患者 、 肥胖 癥者以及防齲齒 的甜味劑 ， 同時還 可進 一步 深加工合成藥用衍 生物 ， 治療腫瘤 、 高血壓 、 血管擴張等。 1 作 為 原 料藥 配 制 甘 露 醇 注射 液 ( 大輸 液 ) 【 2 甘露醇注射液 為脫水藥 ， 用于 降低顱 內(nèi) 壓和眼內(nèi)壓、 乙型大腦炎和青光眼 ， 大面積燒 燙傷引起的水腫等。人體注入其 高滲溶 液能 使血漿 滲透壓增高 ， 致使組 織間液水 分 向血 漿轉(zhuǎn)移， 使組織脫水 因此在腦瘤 、 頭部創(chuàng)傷 及腦 水腫等 顱內(nèi)壓 升高的情況 下靜滴 ， 具有 降低顱 內(nèi)壓快 ， 療效準(zhǔn) 確的特 點， 用藥后 2 0 分鐘， 顱內(nèi)壓 明顯 降低 ， 2 3 小 時達最 低水 平， 可降低 4 3 6 6 ， 降低 作用維 持 6小時 以上， 且無反彈 。 甘露 醇注射液 同時又是 利尿藥 輸液經(jīng) 腎小球 過濾后， 幾乎不被腎小球吸收， 腎小管 保持足夠 的水分 以維 持其滲透 壓， 阻礙 水分 和電解質(zhì) 的再吸收 ； 另一方 面由于擴 張腎小 球動脈 ， 使 腎小 球濾 過率 和腎 血流 量增加 。 靜滴此 輸液后 ， 能迅速增加 尿量及 N a 、 K 注 ： 本文榮 獲新世 紀(jì)南寧 市化工 發(fā)展學(xué)術(shù) 研討會論 文三等 獎。 粱智 ， 周日尤 ： 甘露 醇在醫(yī)藥 上的應(yīng)用與開發(fā) 的排 出， 一般 l 0分鐘左 右生效 ， 2 3小 時作 用達高 峰。對于 腎臟 、 心臟 、 肝臟患者和營養(yǎng) 不良引起 的浮腫 、 腹水等有獨特 的療效 ， 可增 加尿量 ， 排出體內(nèi)水分 ， 消除腫脹 。同時還可 治療泌尿 系統(tǒng) 結(jié)石 、 病 毒 性肝 炎 ， 預(yù) 防肝 昏 迷， 粘連性腸梗阻以及膽道造影 ， 纖維結(jié)腸鏡 檢查前 的腸道清潔等 經(jīng)常用來 防止制 酸劑 氫氧 化鋁 懸 浮液的 增 稠 ； 可作軟膠囊的增塑劑 ； 顆粒甘露醇流動性 好 ， 加人到其他不易流動 的藥物 中， 可改進其 流動性 ( 加入 的量不能 超過其他 物質(zhì)濃度 的 2 5 ) 。許多藥物 可直接溶 于熔 融的甘露 醇 中 ， 形成分散體 ， 該分散體可直接壓片。甘露 醇具有絡(luò)臺作用 ， 所 以還 可作抗氧化增效劑 。 2 作為藥用輔料【 3 3 作為化學(xué)制藥的原料 甘露醇化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 ， 在干燥狀態(tài)下 ， 能 與大多數(shù)制劑 配伍 ， 在相對 濕度極 高的條 件 下， 具有抗吸水性 ， 摻人引 濕性強 的賦 形劑中 可降低 其引濕性并具有抗粘 性； 可壓性較強 ； 造粒性 好等 特點 。故常 用作 片 劑的填 充 劑 ( 用量為 l 0 9 0 ) 。 由于它引濕性 小， 其 顆 粒易干燥 ， 用于對水 份敏感 的藥物 壓片特 別 有價值 。甘露醇因溶解時 吸熱， 味甜 ， 對 口腔 有清涼舒服感 ， 故更 廣泛用 于咀嚼 片的矯 味 劑。其顆粒專 作直接壓 片的賦 形劑 ， 如甘 囂 醇用作硝 酸甘油片 的基料。 在凍干 針劑 中， 甘露醇可用作 載體 ( 用量 為 2 0 9 0 ) ； 甘露 醇在懸浮 劑中可作增 稠劑 ( 用量 約 7) ， 如 制法 ： D一甘露 醇經(jīng)氯 化與環(huán) 乙胺 縮臺 后 ， 水解即得。 特點： 甘露醇氮芥易溶解 ， 毒性較其他氮 芥稍低 ， 特別對淋巴細胞有較大作用 ； 亦可治 療慢性 白血病， 何 杰金 氏痛、 網(wǎng)狀細 胞 肉瘤 、 淋巴 肉瘤 、 多發(fā)性骨髓瘤等 。 甘露醇 除可直接藥 用外 ， 以其 為原料進 行化學(xué)合成 的醫(yī)藥藥物品種也不斷被開 發(fā)應(yīng) 用。甘露 醇是 六元 醇 ， 其 羥基 可以 取代 、 酯 化、 醚化 、 縮臺等 ， 生成一 系列衍生 物或 中間 體 ， 其 中比較典型的有甘露 醇氨芥 、 甘露醇雙 甲磺酸 、 二溴甘露 醇、 煙 酸甘 露醇酯 、 六硝酸 甘露醇酯、 L一肉堿 等。 3 1 甘露醇氮芥 4( Ma n n o mu s t i n e ) 抗腫瘤 藥。為 結(jié) 晶性 粉末 ， 熔點 2 7 8 “C ( 分僻) ， 應(yīng)用其 二鹽酸 鹽， 易溶 于水 ， 微溶于 醇； 屬氮芥的糖類衍生物 結(jié)構(gòu)式 ： C10 H2 2 04 N2 C 1 2 ： 3 0 5 3 2 甘露 醇雙 甲磺酸L J ( Ma v _ n o s u l fa n ) 抗腫瘤藥。從醋酸乙酯 一乙醇中重結(jié) 晶 得出的晶體 ， 熔點 1 3 2 1 3 3 ， 其化 學(xué)結(jié)構(gòu) 兩端有甲基 磺酸酯 取代基 ， 易形成 一種環(huán) 氧 基團。 結(jié)構(gòu)式： l l l l 吼 r廣n C H z C H 3 H H OH OH H18 Ot o ： 3 3 8 制法 ： 由甘露醇與甲基磺酸酯化而制得 。 特點： 與環(huán) 乙胺基 團作 用相同 ， 能和核酸 H 嘣 H 叫 一 唧 言 _ 木薯精 細化工 中磷酸鍵結(jié)合 ， 影響細胞代謝糖酵解和呼吸 ， 適合 于慢性粒細胞性 血病 及實體瘤等 。 3 3 =溴甘露醇【 5 J ( D i b r o mo ma n n i t o 1 ) 又名 DB M； Dib r o r n ma n i t ， 為白色小 四角 形片狀結(jié) 晶或結(jié) 晶性 粉末 ， 略溶 于水 、 乙醇 、 丙酮、 二甲基 甲酰胺 ， 易溶于 氫滇酸 ， 遇堿 易 分解 。 在 酸 性 或 中性 液 中緩 慢 分 解 ， 熔 點 1 7 8 。 結(jié) 構(gòu)式 ： OH O ，H H， H ， Br Hz C - ( C H2 B r H1 2 0 + Br 2 ： 3 0 8 制法： 甘露醇與溴水反應(yīng)而得 。 特點 ： 二溴甘 露醇為 一種 鹵化 的糖醇 類 化合物， 在體 內(nèi)脫 去演化 氫而成環(huán) 氧 乙烷 類 烷化劑 口服完全 吸收 ， 體 內(nèi)分布均 勻 因 有腸肝循環(huán)， 故 半衰期長 達 5 1 O小 時。對 慢性粒細胞性 白血 病有較好 療效 ， 對霍 奇金 病、 真 性紅細胞增 多癥有 一定 療效 。 3 4 煙酸甘露 醇酯 】 ( Nic o s t e ml o Ma n n i t e ) 結(jié)構(gòu)式 ： C 4 8 H s O： 6 3 0 制法 ： 三氯 氧磷作氧化劑 ， 在吡啶溶液 中 先與煙酸生成煙酰氯 ， 再與甘露醇酯化而得。 特點 ： 煙酸甘露醇酯對 8一酸蛋 白、 甘油 三酯和血清膽固醇等血脂質(zhì)有不 同程度下降 和擴張血 管的作 用 ， 對 治 療高超 固 醇、 高血 壓 、 冠 狀動脈 粥樣 化以及改善 心血管 消減癥 狀 、 擴張末稍 血管、 促進脂 肪代謝起到一定功 效。 3 5 六 硝 酸甘 露 醇 酯【 6 j ( Ma n n i t o I He x a n i 。 t r a t e ) 又名硝 甘露醇 為 D一甘露醇經(jīng)硝 化的 衍生物 ， 屬亞硝 酸酯類冠狀血管擴張藥。 結(jié)構(gòu)式 ： 0 2 N O 02 N OCH2 Oe NO ONOe C 6 H+ N6 OI8 ： 4 5 2 制法 ： 甘露醇在 低溫 與濃硫酸催 化條件 下 ， 用發(fā)煙硝酸硝化制成。 特 點： 在體 內(nèi)可赦水解還 原成 亞硝酸鹽 而 產(chǎn)生 末稍性作 用?？沙诰徠?滑肌， 擴張冠 狀動脈 、 小動脈 、 毛 細管動靜脈 ， 對 治療冠狀 動脈疾 病有一定療 效， 亦可用于冠 心病發(fā)作 心 絞痛或哮喘急救治療藥 。 3 6 L一肉堿 【 j ( LC a r n it i n e ；Vi t a mi n e Br ) 別名肉毒堿 ， 維生素 B r ， L一3一羥基 一4 一 三 甲基 氨基丁 酸內(nèi)酯 ； 為白色針狀 晶體或 透明細粉 ， 略有 特殊腥味 ； 易 溶于水、 乙醇和 堿， 幾乎 不 溶 于丙 酮和 乙酸 鹽， 熔點 2 0 0 ( 分解) 。作 為商 品有鹽酸鹽 、 酒石 酸鹽和檸 檬酸鎂鹽。在嬰兒利用脂肪為能量來源過程 中起重要作用 ， 使脂肪進行最佳氧化 。 結(jié)構(gòu)式 ： HO H C N( C H3 ) C C C H2 C OO一 Hl 5 NO3 ： 1 6 1 2 制法 ： 以甘 露醇 為原 料經(jīng)多步 化學(xué)合 成 而得t 8 1 。 特點 ： 存在于生物體內(nèi)， 特別富含于橫紋 肌中 ， 有 促進 消化液 ( 唾液、 胃液 、 胰液、 膽液 、 腸液 ) 分 泌， 增強 消化酶活性和調(diào)整胃腸功能 等作用 ； 用于 治療 胃酸缺乏癥 ， 消化 不 良、 食 欲減退 ， 慢性胃炎 以及腹脹 、 暖氣等 ， 亦適 用 于老年消化機能不 良， 妊娠引起 的胃腸障礙 ， 嬰兒厭食與食欲缺乏 。 4 我國醫(yī)藥甘露醇開發(fā)建議 甘露醇作 為一種重要 的醫(yī)藥化工 產(chǎn)品 2 5 梁智 ， 周 日尤 ： 甘露醇在醫(yī)藥上的應(yīng)用與開發(fā) 并牧有 因其是個 老品 種而影響 發(fā)展 ， 近年其 用途又有重大進展， 可作為治療腦、 心、 腎、 肝、 胃、 膽 、 血管、 筋膜和急性 中毒等疾病 的重 要 藥物1 9 J 。國內(nèi)企業(yè)應(yīng) 提高產(chǎn) 品質(zhì)量 ， 瞄準(zhǔn) 國際市場 ， 同時拓展應(yīng)用 ， 加快甘露醇下游藥 品的開發(fā) 4 1 提 高產(chǎn)品質(zhì)量 、 降低 生產(chǎn)成本、 擴 大夸 成法生產(chǎn)藥用甘露 醇的規(guī)模 目 前 甘露醇 的生產(chǎn)方 法主要 有 ： 從海 帶 中提 ??； 電解葡萄糖液還原而得； 蔗糖 水解后 ， 催化 還原 而得 ； 葡 萄糖 液化 學(xué)異 構(gòu) ， 再經(jīng)酶異構(gòu) ， 催化還原而得 。 第 一種方法 即海帶提取法是我 國太部分 甘露 醇生產(chǎn) 廠所采用 的方 法， 生產(chǎn)流程長 ， 提 取率低 ， 成本高 ， 易受氣候 、 季節(jié)影響 ， 排 污量 大 ， 產(chǎn)品易帶熱源 ( 即內(nèi)毒 素) 。 第三 、 四種方法即化學(xué)合成法 是 國外普 遍采用的生 產(chǎn)方法 其特點是原料充足 ， 生產(chǎn) 流程短， 成本低 ， 產(chǎn) 品無熱 源， 澄明度高 ， 生產(chǎn) 不受季節(jié)、 氣候 影響。近年 我院在 國內(nèi)率先 開發(fā)成功并運用 于生產(chǎn) 的以蔗糖 或葡萄糖為 原料 制取甘露醇技術(shù) ， 大 幅度降低 了生產(chǎn) 成 本 ， 穩(wěn)定 了市場 價格， 提 高 了產(chǎn) 品質(zhì)量 ， 加 快 了甘露醇的應(yīng)用 ， 促進 了甘 露醇化 學(xué)合成 的 發(fā)展 我國甘露醇年 產(chǎn)量 約 6 0 0 0噸， 目前 持有 藥用甘露醇生產(chǎn) 許可證的約 l 5 個廠家 ， 而采 用化學(xué)臺成法生 產(chǎn)甘露 醇的 廠家只 有 2 3 家 ， 產(chǎn) 量僅 占總產(chǎn)量 的 2 0 3 0 ， 不利 于甘 露醇產(chǎn)品質(zhì)量的提 高、 價 格的降低 及推 廣應(yīng) 用 ， 同時也難 以參與國 際競爭 。國際市 場上 的藥用甘露醇 大 都執(zhí)行 英 國藥典 B I ) 9 8版， 它明 確 規(guī)定 了 甘露 醇 中細 菌 內(nèi)毒 素 的含 量 J 。海帶提取 法 生產(chǎn) 的甘 露醇 受 原料 來 源、 工藝技術(shù) 、 生 產(chǎn)環(huán)境、 設(shè)備狀況等影響 ， 難 以達到此要求L l 0 J 。此外 ， 海帶提取法產(chǎn) 品在 色澤、 澄 明度 、 過濾速 度 、 批與批 之間的 穩(wěn)定 性等方面也難敵 國外產(chǎn)品。市場競爭實質(zhì)是 質(zhì)量與成本的競爭 ， 產(chǎn) 品的質(zhì)量又 決定 著臺 2 6 成其衍生物的 品質(zhì)與結(jié)果。因而擴大臺成法 生產(chǎn)藥用甘露醇規(guī)模 從而提高產(chǎn) 品質(zhì)量 ， 降 低生產(chǎn)成本 ， 增強競 爭力 ， 乃大勢所趨。 4 2 加快甘露醇下游藥品的開發(fā)應(yīng) 用 研制甘露醇的下游藥物產(chǎn)品應(yīng)具備療 效 佳 、 功能廣、 品質(zhì)優(yōu) 、 適 用人群多等特點 ， 加大 甘露醇藥用及 衍生物的開 發(fā)利用 ， 形成一甘 露醇衍生物合成 鏈， 不僅可 以促 進甘露醇 在 醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng) 用， 還 可帶 動其他 領(lǐng)域如制 糖 工業(yè) 、 淀粉工業(yè) 、 化學(xué)制藥行業(yè)的發(fā)展。這 既 有利于促進廣西 經(jīng)濟作物 的大力發(fā)展 ， 激活 廣西現(xiàn)已陷入 困境的 一些 工業(yè)， 又可增加 企 業(yè)產(chǎn)品品種多 樣化 ， 增強抵御市 場風(fēng)險 的能 力 ， 更有 益于人類健康 發(fā)展 的需要 ， 推動臺成 甘露醇產(chǎn)業(yè)的發(fā)展 。 參考文獻 1 金樹人等 術(shù)薯的工業(yè)開發(fā)利 用 Mj 廣州 ： 科 學(xué)普及 出版社廣州分社 ， 1 9 8 5 2 中國藥物走全 西藥卷( 第二版) M 北京： 人 民 出版社 1 9 9 1 3 上簿 醫(yī)藥管理局科技情報所編譯 藥用輔 料手 冊 M ， 上簿 ： 1 9 8 8 4 王藏 化工辭 典( 第三版) M北京 ： 化學(xué)工 業(yè) 出版社 1 9 9 8 5 趙克健 中國化學(xué)藥品大全 M北京： 新時代 出版社 ， 1 9 9 9 6 金駿等 海藻 利用 與加工 M 北京 ： 科 學(xué)出版 社 1 9 9 3 【 7 凌關(guān)庭 天然食品添加劑手冊【 M 北京： 化學(xué) 工業(yè) 出版社 2 0 o 0 8 漆淑華 L 一肉堿的化學(xué)臺成及應(yīng)用 J 廣西 化 工， 1 9 9 9 ， ( 2 ) ： 3 5 -3 9 9 羅青披 國內(nèi)外 三醇 產(chǎn)銷現(xiàn)狀分析【 N醫(yī) 藥經(jīng) 濟報 ， 1 9 9 9 1 2 2 7 1 0 B ri t i s h P h a r m a c o p o e ia ， Vo lt m a e s 1 9 9 8 ： 8 4 28 4 3 兒 周 日尤等 甘露醇 制取的提 取法與合 成法 比 較 J 廣西輕工業(yè) 1 9 9 9 ， ( 4 ) ： 5 -9 ( 英文摘要 下轉(zhuǎn) 第 3 4頁) 金樹人等 ： 季銨型陽離子醚化劑 ( C H P T A) 的合成與應(yīng)用研究 的水平 。 ( 5 ) 率工藝產(chǎn)品質(zhì) 量穩(wěn)定 ， 完全可以工業(yè) 生產(chǎn) 。目前我們 已按 此技 術(shù)建成 一 條年 產(chǎn) 1 5 0 0噸的生 產(chǎn)線 ， 投人 了正常生 產(chǎn)， 產(chǎn)品 已 投放市場 。 參考文獻( 略) S y nt he s i s a nd Ap p l i c a t i o n o f Ch l o r o h y d r o x y pr o p y l t r i me t h y l Ammo n i u mc h l o r i d e ( C HP T A) J I N S h u - r e n HE J u n 1 i n P E NG Mi n - -we i L I Yi n g HE L i p i n g MA C h e n g f e n g C HE N J i a ( N a n n in g C h e mi c a l I n d u s t ri a l R e s e a r c h &D e ig n ost i mt e ， Na n n l n g ， G u a n g x i 5 3 0 0 2 2 C h in a ) Ab s t r a c t ： T h e mo s t p r e f e r a b l e s y n t h e s i s p r o c e s s fo r c h lo r o h y d r o x y p r o p y l t ri me t h y l a n mn iu m c h l o ri d e ( C H P T A) i s d i s c u s s e d i n w h i c h t h e q u a l i t y o f t h e p re p a r e d p r o d u c t r eac h m t h e s a mp l e s le v e l o f t h e imp o r t e d p r o d u c t o r ig in a t e d f r o IT t D O W Ch e mic a l C o o f U S A，a n d esp e c i a l ly t h e mn t e n t o f a c t i v e C 礬 A i s o v e r 6 9 5 t h e r e s id ILle o f e p l e h lo r o h y d r i n a nd o ：) r st ent o f DC P i s lo we r t h a n 5 p p m a n d 1 5 p p m r esp e c t i v e l y Th e r e a c t io n e f f ic ie n c y a n d a p p l i c a t i o n e ffe c t o f t his p r o d u c t a r e a b s o l u t e ly i d e n t i c a l t o t hat o f t h e i mpo rte d o n e wh e n CHP T