他汀類藥物介紹.ppt

他汀類藥物的介紹,他汀類藥物概述,他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物。 目前臨床上常用的他汀類藥物主要有： 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、 瑞舒伐他汀、和氟伐他汀,代表藥物,藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),廣泛首過代謝，生物利用度低 基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄 主要通過P450酶系代謝 高蛋白結(jié)合率 藥物相互作用廣泛,作用機(jī)制,他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,服用他汀藥物的時(shí)間,肝細(xì)胞內(nèi)HMG CoA還原酶活性變化的特點(diǎn)，服用他汀藥物的最佳時(shí)間是在晚上。 而在白天服用他汀類藥物時(shí)，其降脂作用的強(qiáng)度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。,體內(nèi)過程,辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝臟內(nèi)將其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)打開才能轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。 相對于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身為開環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，在人體內(nèi)無需轉(zhuǎn)化即可直接發(fā)揮藥理作用。 除氟伐他汀外，本類藥物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多與血漿蛋白結(jié)合率較高。,表觀分布容積與蛋白結(jié)合率,Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度 Vd5L表示藥物大部分分布于血漿 Vd100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi) Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短； Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長。 藥物與血漿蛋白結(jié)合-意義：結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進(jìn)入相應(yīng)組織后也與組織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫作用。一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時(shí)間長。 未被血漿蛋白結(jié)合的藥物-特點(diǎn)：能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。,他汀的代謝產(chǎn)物主要由膽道排除， 腎臟排出量很少， 因此， 腎功能不良不影響藥物的降脂作用及藥代動(dòng)力學(xué)； 但肝功能損害時(shí)血藥濃度會(huì)相應(yīng)發(fā)生變化， 應(yīng)慎用。 普伐他汀在腎臟的排泄占較大部分， 對肝功能損害者他汀的排泄有一定的益處。,他汀類藥物相互作用,CYP450 3A4 是藥物代謝的主要肝藥酶，是他汀發(fā)生藥物相互作用的重要原因。 主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與經(jīng)CYP450 3A4 代謝的藥物合用 影響藥代動(dòng)力學(xué) 影響藥效學(xué) 提高不良反應(yīng),臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，提高他汀的血藥濃度 阿托伐他汀與氯吡格雷合用，顯著提高血小板聚集 辛伐他汀與主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物合用，提高肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 病例報(bào)告：阿托伐他汀與氯吡格雷合用導(dǎo)致肌病和腎功能受損 FDA在阿托伐他汀說明書中明確指出： 與CYP450 3A4抑制劑合用增加骨骼肌不良效應(yīng),辛伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用（利福平），降低辛伐他汀的血藥濃度 阿托伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑（利福平）合用，降低阿托伐他汀的血藥濃度 主要經(jīng)CYP450 3A4 代謝他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用，降低他汀的降脂效應(yīng),2010年FDA和SFDA相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告,國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時(shí)就診。 在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作