糖尿病藥物治療.ppt

糖尿病的治療藥物,2013-12-19,糖尿病簡(jiǎn)介,口服降糖藥簡(jiǎn)介,新型降糖藥,胰島素簡(jiǎn)介,認(rèn)識(shí)糖尿病,定義：糖尿?。―M）是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的臨床綜合征，因胰島素分泌不足或/和靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，久病可引起多個(gè)系統(tǒng)損害，合并多種慢性并發(fā)癥，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等。,糖尿病的分型（WHO，1999）,1型糖尿?。?1、特發(fā)性 2、免疫介導(dǎo)性 2型糖尿?。?胰島素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足。 其他特殊類糖尿病 妊娠糖尿病,T2DM的病理生理機(jī)制最初為 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗 胰島細(xì)胞功能受損 除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程,三重奏,不協(xié)調(diào)的四重奏脂代謝紊亂,脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（ FFA）釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制 FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起 細(xì)胞胰島素分泌缺陷 增加肝糖輸出 減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取,精粹的五重奏腸促胰素（GLP-1）作用減弱,葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰升糖素樣肽1（GLP-1），是兩種主要的腸促胰素，分別于1971年和1985年從小腸黏膜中分離提取，以葡萄糖依賴的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的胰島素分泌和細(xì)胞的胰升糖素分泌，從而維持血糖的穩(wěn)定。 在2型糖尿病患者GLP-1生成減少，GIP作用受損。 使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生。,尖銳參差的六重奏 割裂的七重奏,胰島細(xì)胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加 腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加 腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加,中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙,下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂 下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲。,2型糖尿病病因“八重奏”,糖尿病的治療,糖尿病的飲食治療 糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療 糖尿病的藥物治療 糖尿病的自我監(jiān)測(cè) 糖尿病的宣傳教育,降糖藥分類,胰島素 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物: 格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等 非磺脲類藥物: 瑞格列奈 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物: 二甲雙胍 胰島素增敏劑: 羅格列酮、吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖、伏格列波糖 新型降糖藥 GLP-1類似物: 利拉魯肽 DDP-4抑制劑: 西他列汀、沙格列汀,口服降糖藥,促胰島素分泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑,促泌劑使用條件,適用于大部分2型糖尿病,體重正?；蚱驼?，尤其是空腹血糖較高者，尚保持一定的細(xì)胞功能。 禁用于1型糖尿病、急性代謝紊亂、嚴(yán)重肝、腎功能不全,影響藥物動(dòng)力學(xué)者。,促泌劑作用機(jī)制誘導(dǎo)胰島素分泌,磺酰脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道 細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流受阻，細(xì)胞膜去極化 開放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素,磺脲類降糖藥,第一代：甲磺苯丁脲 第二代：格列本脲 作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，較易引起低血糖反應(yīng)。 格列吡嗪 作用強(qiáng)度僅次于優(yōu)降糖 ，有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂 格列齊特 降糖作用較溫和，改善異常血液流變學(xué) 格列喹酮 劑量范圍大，不易引起低血糖，較為安全，適用于老年 糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。 第三代：格列美脲 作用于SUR 64kDa受體，選擇性更高，同時(shí)能改善胰島 素抵抗,磺脲類使用注意事項(xiàng),磺脲類藥物與磺胺類藥物存在交叉過敏現(xiàn)象 肝、腎功能不全慎用：加重低血糖發(fā)生 潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)： UGDP前瞻性研究：飲食控制加固定劑量的甲苯磺丁脲治療5-8年，患者的 心血管死亡率是單純飲食治療的2.5倍。 小劑量開始服用，一般建議早餐前30min給藥，若漏服，下次使用前無(wú)需加大藥物劑量,非磺脲類促泌劑,瑞格列奈和那格列奈 促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌的恢復(fù)從而有效減低餐后高血糖 單獨(dú)使用較少引起低血糖 可與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用 歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物,瑞格列奈(諾和龍)藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效時(shí)間為 0-30min 達(dá)峰時(shí)間為1h 半衰期約為1h 快速吸收、迅速起效、快速代謝,餐時(shí)降糖藥,促泌劑不良反應(yīng),低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng) 體重增加常見 胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、嘔吐 血液系統(tǒng)：多為磺脲類藥物。表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少,雙胍類二甲雙胍,直接作用于糖代謝過程，不經(jīng)胰島細(xì)胞起作用 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉組織酵解，對(duì)正常人不降低血糖 抑制腸道吸收葡萄糖 抑制糖異生及肝糖原的分解抑制糖元異生 增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性 優(yōu)點(diǎn): 單用無(wú)低血糖反應(yīng)，不增加體重。 肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物。,二甲雙胍作用效果,主要降低空腹高血糖為主 改善脂質(zhì)代謝 不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān) 單用不易引起低血糖,雙胍類不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)常見 乳酸酸中毒,雙胍類禁忌（或慎用）,雙胍類過敏者 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 肝、腎功能損害者 糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥 血管造影前后48h暫停服用 維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用 酗酒者,胰島素增敏劑藥物,噻唑烷二酮類（TZD) 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類作用特點(diǎn),通過激動(dòng)活化過氧化物酶增殖活化因子受體（PPAR），促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解,增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性，同時(shí)減少肝臟葡萄糖生成 通過胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8W） 對(duì)空腹和餐后血糖都有影響 不易引起低血糖,TZD應(yīng)用注意事項(xiàng),肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用 可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn) 肝、腎功能不全者禁用 增加骨折風(fēng)險(xiǎn),糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,時(shí)間,時(shí)間,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二),糖吸收障礙的模式,未吸收的糖,糖,由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體 產(chǎn)生氧氣(02) 產(chǎn)生有機(jī)酸PH降低,滲透壓增高水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時(shí)間,阿卡波糖作用特點(diǎn),不影響葡萄糖總體吸收，不影響能量供給和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收 可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合其他藥物使用 不增加體重 良好的安全性、耐受性，禁忌癥少 無(wú)低血糖發(fā)生 胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失,阿卡波糖注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖,各類降糖藥物安全性比較,新型降糖藥,GLP-1類似物：艾塞那肽 利拉魯肽 DPP-4抑制劑：西他列汀 沙格列汀,新型降糖藥作用靶點(diǎn),腸道L細(xì)胞,GLP-1,無(wú)活性形式,DDP-4,GLP-1類似物利拉魯肽,2010年1月，F(xiàn)DA獲批 GLP-1的長(zhǎng)效類似物，作用維持24h以上，每天給藥一次 低血糖風(fēng)險(xiǎn)小 輕到中度的體重減輕，一般為13Kg,利拉魯肽安全性,持續(xù)的GLP1受體作用可以引起嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞增生和惡變 但在猴子中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。利拉魯肽治療2年的患者，降鈣素水平仍維持正常 長(zhǎng)期持續(xù)使用利拉魯肽安全性未知,DDP-4抑制劑西他列汀,2006年10月FDA批準(zhǔn)上市 西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量 口服制劑、每日一次、給藥方便 幾乎不發(fā)生低血糖 不會(huì)引起體重增加,胰島素治療適應(yīng)癥,1型糖尿病 糖尿病急性代謝紊亂 合并嚴(yán)重感染，應(yīng)急狀態(tài)，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 圍手術(shù)期 妊娠和分娩 2型糖尿病口服降糖藥療效不佳 繼發(fā)性糖尿病,胰島素-分類,來(lái)源分: 動(dòng)物胰島素 人胰島素 胰島素類似物 作用時(shí)間分: 超短效胰島素 短效胰島素（RI） 中效胰島素（NPH） 長(zhǎng)效胰島素 預(yù)混胰島素,超短效胰島素,Aspart諾和銳 ； Lispro優(yōu)泌樂 起效時(shí)間15-20min， 作用高峰0.5-1.5h， 持續(xù)時(shí)間約3-5h 吸收迅速、達(dá)峰時(shí)間短、更符合胰島素分泌生理模型；給藥時(shí)間靈活，可餐前或餐后立即給藥,短效胰島素（RI）,諾和靈R；優(yōu)泌林R 普通正規(guī)胰島素（豬胰島素） 無(wú)色透明液體，皮下注射后的起效時(shí)間為0.51h，作用高峰為2-4h，持續(xù)時(shí)間 5-8h。 優(yōu)泌林R；諾和靈R （生物合成人胰島素） 0.5h起效，高峰13h，持續(xù)作用8h,中效胰島素（NPH）,諾和靈N；優(yōu)泌林N 中效胰島素：又叫低精蛋白鋅胰島素，為乳白色渾濁液體，起效時(shí)間為1.5-4h，作用高峰 6-10h，持續(xù)時(shí)間可達(dá)18-24h 給藥后緩慢平穩(wěn)釋放，常用于睡前給予控制空腹血糖，提供胰島素的基礎(chǔ)用量,甘精胰島素；地特胰島素 人胰島素類似物，澄清溶液，無(wú)需混勻。 起效時(shí)間1.5h，無(wú)明顯峰值，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24h。 更適合基礎(chǔ)胰島素的替代治療。,長(zhǎng)效胰島素,預(yù)混胰島素,諾和靈30R或50R；優(yōu)泌林70/30；甘舒霖30R等 將短效制劑和中效制劑（R和N）進(jìn)行不同比例的混合，產(chǎn)生作用時(shí)間介于兩者之間的預(yù)混胰島素 起效迅速（0.5h），作用時(shí)間長(zhǎng)（24h） 制劑中短效成分起效迅速，較好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基礎(chǔ)胰島素分泌，從而減少給藥次數(shù),18-24,雙峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),18-24,雙峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),預(yù)混胰島素,20-24,無(wú)明顯峰值,1.5,長(zhǎng)效胰島素,18-24,6-10,1.5-4,中效胰島素(NPH),6-8,2-3,0.5-1,短效胰島素(RI),4-6,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰島素(IA)類似物,持續(xù)時(shí)間 (h),峰值時(shí)間 (h),起效時(shí)間 (h),胰島素 制劑,胰島素給藥方法,注射劑 胰島素筆 噴射式注射器 吸入胰島素 胰島素泵,胰島素使用原則,1.在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進(jìn)行 2.胰島素用量、用法個(gè)體化 3.從小劑量開始 4.穩(wěn)步調(diào)整劑量 5.可與口服降糖藥合用,胰島