課件：性分化及二性畸形.ppt

性分化及二性畸形 江蘇省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 周作民,男性和女性的機(jī)體差異： 1. 性染色體：男46,XY 女46,XX 2. 性腺組織：男睪丸 女卵巢 3. 內(nèi)生殖管道：男附睪、輸精管、射精管、附性腺 女輸卵管、子宮、陰道 4. 外生殖器形態(tài)：男陰莖、陰囊 女陰蒂、小陰唇、大陰唇 5. 第二性征,性分化的過程： 1. 染色體性別確定，男性46,XY，女性46，XX 2. 性腺分化 3. 生殖管道及外生殖器分化,正常性分化 一 染色體性別確定： 受精 23,X卵子23,Y精子46,XY合子男性 受精 23,X卵子23,X精子46,XX合子女性,二、 性腺分化 未分化性腺的發(fā)生： 中腎嵴 間介中胚層生腎索尿生殖嵴 （第5周） 生殖腺嵴原始性索 原始生殖細(xì)胞：特征：大圓形細(xì)胞，PAS反應(yīng)陽性，第19-22天出現(xiàn)于卵黃囊壁背側(cè)內(nèi)胚層內(nèi)，第25天開始遷移，第42天遷移至生殖腺。,睪丸的發(fā)生：第7周開始分化 原始性索曲精小管、直精小管、睪丸網(wǎng) 曲精小管內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞支持細(xì)胞（Sertoli cell） 原始生殖細(xì)胞精原細(xì)胞 曲精小管間的結(jié)締組織睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell）（第8周出現(xiàn)）,睪丸的下降： 第一階段：第2個(gè)月，下降約10個(gè)體節(jié)；第3個(gè)月初，下降至腹股溝管上口，保持至28周。 第二階段：7-8個(gè)月，少數(shù)在出生后下降至陰囊。如一周歲內(nèi)睪丸不能下降至睪丸，則為隱睪。 隱睪的結(jié)果：精子發(fā)生障礙；睪丸腫瘤。, 卵巢的發(fā)生：比睪丸晚6-7周分化 原始性索退化 皮質(zhì)索形成原始卵泡 中央的原始生殖細(xì)胞卵原細(xì)胞初級(jí)卵母細(xì)胞 周圍的間充質(zhì)細(xì)胞卵泡細(xì)胞,性腺分化的調(diào)控： 性腺分化受到性染色體和常染色體上多種基因的調(diào)控，其中最主要的是位于Y染色體上的睪丸決定基因（testis determining factor, TDF）。,1) 調(diào)控睪丸發(fā)生的基因 H-Y抗原基因：1955年由Eichward和Silmser發(fā)現(xiàn) 支持點(diǎn)： a. 出現(xiàn)于雄性動(dòng)物的細(xì)胞膜上，雌性沒有 b. 僅在睪丸組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)H-Y抗原受體 c. 用H-Y抗體處理新生小鼠，睪丸細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃朴诼雅?的結(jié)構(gòu) d. 用H-Y抗原處理雌性胚胎性腺向睪丸方向分化 e. 人類46,XX男性患者H-Y抗原陽性 f. 47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加,不支持點(diǎn)： a. 抗原基因位于Y染色體長(zhǎng)臂的近著絲粒處，與TDF 位于短臂上的說法矛盾 b. 一些雄性白鼠和46,XY的男性有睪丸，但H-Y抗原 陰性 c. 一些H-Y抗原陽性的46,XY患者表現(xiàn)為無性腺綜合征,ZFY基因：1987年由Page等發(fā)現(xiàn) 特性：位于Y染色體短臂近著絲粒處，編碼蛋白含有13個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，因此稱為ZFY（Zinc finger of Y chromosome）。 支持點(diǎn)：由于ZFY表達(dá)蛋白可與DNA結(jié)合，因此認(rèn)為 ZFY就是TDF。 不支持點(diǎn)：a. X染色體上發(fā)現(xiàn)了同源基因ZFX b. 一些46,XX的男性染色體中無ZFY,SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色體短臂分離所得 特點(diǎn)： a. 位于Yp1.1區(qū)域?yàn)閱慰截惢?b. 大小為21Kb，含6696bp的開放閱讀框架 c. 編碼蛋白含有由79個(gè)氨基酸組成的HMG框架，提示表達(dá)蛋白 可與DNA結(jié)合。 支持點(diǎn)： a. 位于Yp上與TDF的部位符合 b. 46,XY的女性有SRY的缺失或突變 c. 46,XX的男性有SRY的異位 d. 小鼠的Sry基因的表達(dá)時(shí)間與睪丸發(fā)生的時(shí)間一致 e. Sry轉(zhuǎn)基因的雌性胚胎發(fā)育成雄鼠，證明了SRY就是TDF。,Y染色體上的SRY基因 有SRY: 原始生殖細(xì)胞精原細(xì)胞 原始性索細(xì)胞支持細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞 無SRY：原始生殖細(xì)胞卵原細(xì)胞 原始性索細(xì)胞卵泡細(xì)胞，卵泡膜細(xì)胞,位于常染色體和X染色體上的睪丸發(fā)育相關(guān)基因 WT-1基因 定位于11q13 為一種轉(zhuǎn)錄因子 在胎兒的性腺原基和成年的Sertoli 細(xì)胞有表達(dá) 基因突變或剔除使性腺停滯在胚胎早期階段 2. SF-1基因 定位于9q33 為類固醇生成因子-1 在胚胎的生殖嵴、類固醇激素生成細(xì)胞等有表達(dá) 基因剔除小鼠表現(xiàn)為性腺和腎上腺缺如。,3. SOX9基因 定位于17q24.325.1 睪丸中有表達(dá) 4. 9p24和10q26.1-ter 9p和10q缺失可引起性腺發(fā)育不全和兩性畸形,性反轉(zhuǎn)綜合征： 男性，46, XX ，Yp-Xp末端異位，SRY陽性；體征似克氏綜合征。,性反轉(zhuǎn)綜合征： 46, XY 女性，SRY基因突變（第113密碼子發(fā)生突變）；女性外觀，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚，無陰毛、腋毛，乳房不發(fā)育，卵巢條索狀。,不支持點(diǎn)：a. 一些46,XY的女性SRY陽性 b. 一些46,XX的男性SRY陰性 46,XY 女性，SRY陽性的可能原因： a. SRY的點(diǎn)突變 b. SRY的下游基因或其它性別決定基因的丟失或突變，如 9p 10q上的部分基因丟失性反轉(zhuǎn)；17q24.25異位睪丸 發(fā)育不良,克氏綜合征：47, XXY,克氏綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全）： 表型男性，小陰莖，小睪丸，無精子；身材高大，皮膚細(xì)膩，體毛較少，無胡須，無喉結(jié)，乳房發(fā)育；雄激素低，LH高。,XYY綜合征：47，XYY,XYY綜合征： 身材高，智力正?；蜉p度低下，有性格或行為異常，性情暴躁，易沖動(dòng)，常發(fā)生攻擊性行為。,2) 調(diào)控卵巢發(fā)生的基因： 當(dāng)無Y染色體時(shí)，未分化性腺分化為卵巢，但卵巢的發(fā)生同時(shí)受到X染色體上一些基因的調(diào)控，且需要兩條X染色體均正常。 45,XTurners綜合征 Xp缺失卵細(xì)胞萎縮，月經(jīng)紊亂 Xq（13, 25, 26）缺失卵巢退化,Turns 綜合征： 45，X,Turns 綜合征：體矮，蹼頸，后發(fā)際低，性腺發(fā)育不全，生殖器發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚；乳距寬，乳頭發(fā)育不良，無腋毛、陰毛；輕度智力低下。,XXX 綜合征：47，XXX,XXX綜合征（超雌綜合征）： 外表一般正常，部分患者智力障礙和精神障礙，卵巢功能異常，間歇性閉經(jīng)；體矮，肥胖，眼距寬等。,二、 生殖管道的分化 未分化期 人胚第6周時(shí)，男、女胚胎共有二套生殖管道 1) 中腎管和中腎小管（Wolffian duct） 2) 中腎旁管（Muller duct） 3) 竇結(jié)節(jié),2. 男性生殖管道的發(fā)生 中腎旁管退化 竇結(jié)節(jié)退化 中腎小管附睪輸出小管 中腎管附睪管，輸精管,3. 女性生殖管道發(fā)生 中腎管、中腎小管退化 中腎旁管： 上段、中段 輸卵管 下段左、右融合子宮 竇結(jié)節(jié)陰道板陰道， 處女膜,4生殖管道分化的調(diào)控： 1）抗中腎旁管激素，又稱抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone, AMH）或中腎旁管抑制因子（MIF）或中腎旁管抑制物質(zhì)（MIS）： 特點(diǎn)：睪丸支持細(xì)胞分泌 為糖蛋白，分子量145235KD 基因編碼蛋白含560個(gè)氨基酸 基因定位于19號(hào)染色體短臂末端（19p13.3） 通過AMH受體發(fā)揮作用 胚胎發(fā)育78周時(shí)開始分泌，持續(xù)至810周 1QA、,AMH功能：抑制苗勒氏管分化為輸卵管、子宮和陰道上部。 證據(jù)：AMH轉(zhuǎn)基因雌鼠苗勒氏管退化 作用呈濃度依賴 作用具有明確的部位局限 AMH或AMH受體缺乏苗勒氏管持續(xù)綜合征,2） 睪酮 特點(diǎn)：由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌 睪酮分泌受到LH/hCG的刺激作用 作用通過雄激素受體發(fā)揮 胚胎第78周開始分泌，1518周達(dá)峰值，以后下 降，青春期出現(xiàn)第二高峰 功能：刺激附睪、輸精管和精囊腺的形成 雄激素合成或雄激素受體缺乏男性生殖 管道缺如 第二性征出現(xiàn),三、外生殖器分化 未分化期: 第5周時(shí)開始形成 （1）生殖結(jié)節(jié)：尿生殖膜頭側(cè)的隆起 （2）尿生殖褶：尿生殖膜形成的內(nèi)側(cè) 縱行隆起 （3）陰唇陰囊隆起：尿生殖膜形成的 外側(cè)縱行隆起 至第10周時(shí)已可分辨性別。,2019/8/22,41,可編輯,2. 男性外生殖器發(fā)生 生殖結(jié)節(jié)陰莖龜頭 左右尿生殖褶合并尿道海綿體 左右陰唇陰囊隆起合并陰囊,3. 女性外生殖器發(fā)生： 生殖結(jié)節(jié)略增大陰蒂 左右尿生殖褶左右小陰唇 左右陰唇陰囊隆起左右大陰唇,外生殖器分化的調(diào)控： 5還原酶 睪酮雙氫睪酮 雙氫睪酮AR外生殖器男性化 雙氫睪酮缺乏（如5還原酶缺乏）或AR缺乏外生殖器女性化,二性畸形 定義：性分化過程中，如睪丸決定因子或其它起關(guān)鍵作用的有關(guān)基因、因子或激素發(fā)生改變或異常，使性分化方向發(fā)生改變或停留在某個(gè)中間階段，出現(xiàn)介于正常男性和女性之間的表型特征，稱兩性畸形。 分類： 真兩性畸形 二性畸形 女性假兩性畸形 假兩性畸形 男性假兩性畸形,一真二性畸形 特點(diǎn)： 1) 機(jī)體內(nèi)同時(shí)存有卵巢和睪丸 2) 染色體為正常男性、正常女性或嵌合型 3) 生殖管道和外生殖器往往為二性畸形 病因： 1) 純合子性染色體鑲嵌：兩個(gè)細(xì)胞系起源于同一原始細(xì)胞。 2) 非純合子性染色體鑲嵌：兩個(gè)受精卵融合或兩次受精形成。 3) SRY異位至X或常染色體上。 4) X連鎖或常染色體基因突變，使具有SRY的功能。,3 臨床表現(xiàn)： 1) 染色體核型：46,XX 60%，46,XX/46,XY 13%，46,XY 12%,其它嵌合型 15%。 2) 生殖腺：卵睪卵巢 50% 睪丸卵巢 30% 卵睪卵睪 20% 3) 生殖管道：偏向于女性，因卵巢組織功能一般正常，睪丸 組織功能不全。 睪丸一側(cè)形成附睪和輸精管 卵巢或附睪一側(cè)有輸卵管 4) 外生殖器：多為二性畸形，陰蒂肥大、尿道下裂、腹股溝疝、隱睪。 5) 半數(shù)患者有月經(jīng)來潮，少數(shù)46,XX或以46,XX為主的嵌合體患者可生育。,女，16歲,有月經(jīng)，46，XX,4治療： 1) 性別取向：根據(jù)社會(huì)性別，內(nèi)生殖器結(jié)構(gòu)，外生殖器形態(tài)決定，以女性為多 2) 切除睪丸或卵睪 3) 激素替代,二假二性畸形 (一). 女性假二性畸形 特點(diǎn)：46,XX 卵巢、輸卵管、子宮多數(shù)正常 外生殖器二性畸形 社會(huì)性別多為男性 病因：性分化過程中受到過多雄激素刺激作用。 男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生 母血雄激素水平過高：a.口服保胎藥 b.妊娠期間服用雄激素 c.腎上腺或卵巢腫瘤,膽固醇 P450scc P450c17 P450c17 (羥化) (裂解) 17-HSD 5-孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮去氫表雄酮5-雄烯二醇 3-HSD 3-HSD 3-HSD 3-HSD P450c17 P450c17 (羥化) (裂解) 17-HSD 孕 酮 17-羥孕酮 4-雄烯二酮 睪 酮,孕 酮 17-羥孕酮 4-雄烯二酮 睪 酮 P450c21 +P450c21 P450aro P450aro 17-HSD 11-去氧皮質(zhì)峒 11-去氧皮質(zhì)峒 雌 酮 雌二醇 P450c11 P450c11 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 P450c11（18羥） 18-羥皮質(zhì)酮 P450c11（18氧化） 醛固酮,男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生 機(jī)理:類固醇激素合成酶缺乏或活性下降 上游產(chǎn)物聚積 皮質(zhì)醇醛固酮 其中含有雄激素 外生殖器男性化 ACTH 低血鈉、高血鉀、脫水 休克 腎上腺皮質(zhì)增生,P450C21-羥化酶缺乏 臨床表現(xiàn)：ACTH，腎上腺皮質(zhì)增生 睪酮，醛固酮，皮質(zhì)醇 外生殖器男性化：輕者無癥狀或陰蒂肥大，兒童后 有多毛、痤瘡、身體長(zhǎng)高；重者陰蒂大，小陰唇融合 重者陰蒂大，小陰唇融合，血鈉，血鉀，代謝性 酸中毒，休克死亡,女，25歲，46，XX,男，8歲，46，XX,男，16歲46，XX,男性，46，XX，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,46, XX， 女性,P450C11-羥化酶缺乏： 臨床表現(xiàn)：皮質(zhì)醇，醛固酮，ACTH 睪酮 外生殖器男性化,3羥類固醇脫氫異構(gòu)酶缺乏： 臨床表現(xiàn)：ACTH，腎上腺皮質(zhì)增生 睪酮，雌二醇，皮質(zhì)醇，醛固酮 去氫表雄酮輕度男性化,(二) . 男性假二性畸形： 特點(diǎn)： 1) 染色體46,XY 2) 性腺為正常睪丸或發(fā)育不良 3) 生殖管道和外生殖器男性化不全 病因： 1) 雄激素合成障礙 2) 雄激素受體缺乏 3) 睪酮雙氫睪酮障礙 4) 睪丸發(fā)育不良,雄激素合成障礙 原因： 1) LH/hCG水平低下 2) LH受體缺乏 3) 睪酮生成酶缺陷：P450scc裂解酶、3HSD、P450C17羥化酶、P450c17裂解酶和17羥類固醇氧化還原酶。,臨床表現(xiàn)： 1) 睪酮 2) 外生殖器二性畸形，程度取決于雄激素水平 3) 隱睪：大陰唇內(nèi)、腹股溝管、腹腔內(nèi)等 4) 皮質(zhì)醇、醛固酮下降時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀 治療： 1) 矯形 2) 切除隱睪 3) 替代療法,姐妹倆，46，XY, 男性體態(tài)，社會(huì)性別后改為男性,雄激素受體缺乏：為男性假二性畸形的最常見原因，又稱睪丸女性化綜合征。 AR特點(diǎn)： 受體基因位于Yq11-12區(qū)域，70Kb。 編碼蛋白分子量98500個(gè)，含910個(gè)氨基酸，分三個(gè)功能區(qū)：a.轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，b.DNA結(jié)合區(qū)，c.雄激素結(jié)合區(qū)。 任何一區(qū)的點(diǎn)突變均可使AR失去功能。,臨床表現(xiàn)： 1) 46,XY，有睪丸，多位于腹股溝管或大陰唇內(nèi)。 2) 睪酮正常 3) 外生殖器完全女性型 4) 青春期出現(xiàn)女性第二性征，如乳房發(fā)育，但陰毛無或少，無月經(jīng)來潮。 5) 無子宮、輸卵管、附睪和輸精管缺如或發(fā)育不全。 治療： 1) 切除隱睪 2) 激素替代,睪丸女性化綜合癥 雄激素受體缺乏,