《氨基糖苷類抗生素》PPT課件.ppt

,第四十一章 氨基糖苷類抗生素,氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷,教學(xué)要求 （一）掌握慶大霉素、鏈霉素的抗菌作用、臨 床應(yīng)用及不良反應(yīng)； （二）熟悉氨基糖苷類抗生素的共性（體內(nèi)過 程、抗菌作用、毒性）； （三）了解其它藥物的應(yīng)用。,本類藥物為有機堿，制劑為硫酸鹽，水溶液穩(wěn)定（除鏈霉素）,氨基糖苷類抗生素的共性,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 （二）抗菌譜相似 （三）抗菌機理相似 （四）耐藥性相似 （五）體內(nèi)過程相似 （六）不良反應(yīng)相似,六 個 相 似,一、抗菌作用和機制,1、各種需氧G-桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、 變形桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬 和枸櫞酸桿菌屬；有強大的抗菌活性。,2、對沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌 屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；,3、對MRSA和MRSE也有較好抗菌活性。 4、鏈霉素、卡那霉素還對結(jié)核分枝 桿菌有效。,1、 G-菌 對 G-桿菌有強大的殺滅作用； 對 G-球菌效差 耐藥金葡菌：有效（包括MRSA和MRSE） 鏈球菌：無效 3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無效,2、 G+球菌,抗菌作用機制相同：影響蛋白質(zhì)合成的全過程,抗菌作用機制,（1）起始階段，抑制70S始動復(fù)合物的形成。 （2）延長階段：選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合 （如P10），使 mRNA上的密碼錯譯， 導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成。 （3）終止階段：阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位 結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放， 并阻止70S核蛋白體的解離。 其他：胞膜的通透性增加,殺菌特點： 1.殺菌速率和持續(xù)時間與濃度正相關(guān) 2.PAE長，有FEE（初次接觸效應(yīng)） 3.堿性環(huán)境中抗菌活性強（有機堿）,1、產(chǎn)生鈍化酶：乙?；浮⑾佘栈?、磷 酸化酶 2、膜通透性改變 3、靶位的修飾：30s亞基靶蛋白上S12蛋白 質(zhì)中一個氨基酸被替代,二、耐藥機制,三、體內(nèi)過程,1、吸收 口服很難吸收。多采用肌內(nèi)注射，吸收快 而完全，一般不采用靜脈給藥。 2、分布 血漿蛋白結(jié)合率低（0%-10%），主要分布 于細(xì)胞外液。在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高； 可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障；,3、代謝與排泄 氨基糖苷類抗生素在體內(nèi)并不代謝。 主要以原形經(jīng)腎小球濾過，清除率等于肌酐清除率。 半衰期2-3h。 但奈替米星可在腎小管重吸收。,四、臨床應(yīng)用,用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。,合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類 等藥用于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染。,利用該藥口服不吸收的特點，可以治療 消化道感染，腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷 用藥，如新霉素。,4. 制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。 此外，鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物。,五、不良反應(yīng),1、耳毒性 尤其是兒童和老人 毒性產(chǎn)生與服藥劑量和療程有關(guān) 不同的藥物，毒性也不一樣 甚至停藥后，也可出現(xiàn)不可 逆的毒性發(fā)應(yīng) 毒性可透過胎盤,A、前庭神經(jīng)損傷。 頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)。,發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素鏈霉素西索米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素奈替米星。,B、耳蝸聽神經(jīng)損傷,耳鳴、聽力減退和永久性耳聾,發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星慶大霉素妥布霉素奈替米星鏈霉素。,預(yù)防： 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽 力，注意“亞臨床耳毒性” 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉 素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫 水藥甘露醇合用， 鎮(zhèn)靜催眠藥及其他有鎮(zhèn)靜作用的藥慎合用。,2. 腎毒性：藥源性腎衰常見原因 藥物經(jīng)腎排泄，腎皮質(zhì)濃度高，損害腎小管（近曲小管）溶酶體破裂，線粒體損害鈣轉(zhuǎn)運受阻 輕腎小管腫脹 重急性壞死 出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎衰。,預(yù)防：定期檢查腎功，出現(xiàn)毒性及時停藥，監(jiān)測血藥 腎功能不全，年齡，合用藥時要注意,新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星鏈霉素。,3、神經(jīng)肌肉麻痹（與給藥劑量和途徑有關(guān)） 心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓和呼吸衰竭,機制：Ach釋放需Ca2+，氨基苷與突觸前膜鈣結(jié)合 部位結(jié)合，從而抑制Ach釋放。,新霉素鏈霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星慶大霉素妥布霉素。 可被誤診為過敏性休克 搶救：靜脈注射新斯的明和鈣劑 避免合用肌松藥和全麻藥。血鈣過低或重癥肌無力禁用,4、過敏反應(yīng) 藥疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等 新霉素易引起接觸性皮炎 偶見休克， 鏈霉素僅次于青霉素。 死亡率高 搶救：肌注腎上腺素，靜注葡萄糖酸鈣。,氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較,藥物,酶穩(wěn)定性,不良反應(yīng),過敏反應(yīng),耳毒性,腎毒性,N-M接頭 阻斷,鏈霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 慶大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,鏈 霉 素（Streptomycin）鏈霉菌,1944年第一個用于臨床，口服吸收少，水溶液穩(wěn)定，保存一周，肌肉注射吸收快。 特點： 1. 對銅綠假單胞菌和G-桿菌是同類中作用最弱者 2. 對結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核?。ǖ谝粋€）。 3. 鼠疫、土拉菌病（與四環(huán)素合用首選,最有效） 4. 布氏桿菌?。ㄅc四環(huán)素）、鏈球菌、腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用為首選治療）,慶大霉素 （Gentamycin）小單胞菌,抗菌作用強，常首選治療常見G-菌感染。 1、廣泛用于G-菌感染（沙雷菌屬），常首選。 2、抗綠膿桿菌有效，常合用梭芐西林，不混同靜滴。 3、常合用梭芐西林、頭孢類治療病因不明的G-菌混合 感染。 4、口服用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥。 5、局部用于皮膚、粘膜及五官的感染,卡那霉素鏈霉菌,抗菌相似鏈霉素霉素 對綠膿桿菌無效，抗結(jié)核有效（次選，二線） 1. 用于G-菌感染，毒性和耐藥常見，已被慶大 霉素等取代。 2. 僅用于一線藥耐藥的結(jié)合病的治療（合用其他 藥物），口服用于肝性腦病和腹部手術(shù)前準(zhǔn)備 3. 常見耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌 易耐藥；臨床很少應(yīng)用。,妥布霉素鏈霉菌或卡那霉素脫氧獲得 不良反應(yīng)比慶大霉素輕很多。 1、對肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬殺菌作用是 慶大霉素的4倍。 2、 對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2-5倍，慶大霉素 耐藥仍有效 （合用青霉素或頭孢） 3、對其他G-桿菌作用無慶大霉素強 4、G+僅對葡萄球菌有效,阿米卡星（丁胺卡那霉素）卡那霉素半合成 氨基苷中抗菌譜最廣。 1、對G-桿菌和金葡菌都有較強 抗菌活性，但較慶大霉素弱。 2、 對鈍化酶穩(wěn)定，用于耐慶大、卡那感染。 3、合用梭芐西林、或頭孢類協(xié)同治療粒細(xì)胞減少、其 他免疫缺陷的感染，效果好。 4、耳毒性強于慶大霉素，腎毒性低于慶大霉素。,其他氨基糖苷類 抗生素,奈替米星 對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類 （ Netilmicin） 不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥 耳毒性、腎毒性最小 新 霉 素 耳毒性、腎毒性最大 （Neomycin） 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者 大觀霉素 對淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的 （淋必治） 淋病患者,小 結(jié),1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個相似） 2、氨基糖苷類抗菌譜 3 、氨基糖苷類抗菌機理 4 、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個） 主要不良反應(yīng) 5 、肌毒性的搶救措施 6 、過敏性休克的搶救措施 7、兔熱病、鼠疫首選