藥理學(xué)皮質(zhì)激素類藥物.ppt

第29章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥,腎上腺,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雙側(cè)腎上腺摘除足以致命,腎上腺髓質(zhì)：NE, AD 腎上腺皮質(zhì)：腎上腺皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素： 醛固酮、去氧皮質(zhì)酮,糖皮質(zhì)激素： 可的松、氫化可的松,性激素,皮質(zhì),外側(cè),內(nèi)側(cè),腎上腺皮質(zhì)激素,化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),必需結(jié)構(gòu)： 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲核,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián) 對(duì)水、鹽代謝作用較強(qiáng) 對(duì)糖類代謝作用弱,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上有= O或-OH； 具有較強(qiáng)的影響糖代謝及抗炎作用 對(duì)水、鹽代謝作用較弱,C1-2的為雙鍵，則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。,人工合成糖皮質(zhì)激素,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱,人工合成糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),下丘腦,垂體前葉,腎上腺,糖皮質(zhì)激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,長(zhǎng)負(fù)反饋,短負(fù)反饋,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮質(zhì)激素,-,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律,午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高， 上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù) 8-12小時(shí) 90%與血漿蛋白結(jié)合 80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合 10%與白蛋白結(jié)合 10%為具有活性的游離型,一、體內(nèi)過(guò)程,影響CBG合成的因素,雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少 肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效 嚴(yán)重肝功能不全者，須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量,按其作用時(shí)間長(zhǎng)短，分為三類：,二、藥理作用,物質(zhì)代謝 應(yīng)激保護(hù) “四抗” 其他作用,1、對(duì)物質(zhì)代謝的影響,（1）糖代謝 （2）蛋白質(zhì)代謝 （3）脂肪代謝 （4）核酸代謝 （5）水電解質(zhì)代謝（較弱）,（1）糖代謝,使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,機(jī)制： 促進(jìn)糖原異生（luconeogenesis） 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程 減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,（2）蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡。 久用能致生長(zhǎng)減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。,促進(jìn)分解，抑制合成。 血膽固醇， 脂肪重新分布，向心性肥胖，致滿 月臉、水牛背、四肢瘦小。,（3）脂肪代謝,誘導(dǎo)特殊mRNA合成 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)， 抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取，抑制合成代謝。,（4）核酸代謝,促進(jìn)肝細(xì)胞多種RNA及蛋白酶的合成， 影響多種物質(zhì)代謝,較弱的儲(chǔ)鈉排鉀（鹽皮質(zhì)激素樣）作用 增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素， 產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收 和在腎小管的重吸收，過(guò)多時(shí)可引起低 血鈣。,（5）水電解質(zhì)代謝,糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用,2. 增強(qiáng)對(duì)應(yīng)激的抵抗力,四抗作用： 抗炎 免疫抑制和抗過(guò)敏 抗休克、抗內(nèi)毒素,3、抗炎作用,超生理劑量時(shí)出現(xiàn)，作用強(qiáng)大。,對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、 免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、 阻礙創(chuàng)口愈合,【抗炎作用機(jī)制】,經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng),糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的抗炎作用,糖皮質(zhì)激素受體抗炎機(jī)制,1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同） 抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá),前列腺素的代謝,甾體激素類藥物,非甾體類抗炎藥,2.對(duì)細(xì)胞因子的作用 抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表達(dá) 影響效應(yīng)的發(fā)揮 3.導(dǎo)致炎性細(xì)胞凋亡,非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng),非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏） 機(jī)制 -與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體 -細(xì)胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路 -生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）,4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用,免疫抑制作用 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 抑制漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化為B淋巴細(xì)胞 干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； 通過(guò)強(qiáng)大的抗炎作用介導(dǎo)。 治療量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。,抗過(guò)敏作用 減少肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT等，減少過(guò)敏介 質(zhì)的釋放。,5.抗休克、抗內(nèi)毒素作用（大劑量） 作用機(jī)制 擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出 量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感 性擴(kuò)管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮 提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力。 對(duì)產(chǎn)生的外毒素?zé)o效,6、其他作用,（1）退熱作用 抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、 穩(wěn)定溶酶體膜、 減少內(nèi)源性致熱原的釋放,刺激骨骼，造血功能上升，紅細(xì)胞、血 紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮 短凝血時(shí)間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； 外周血淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少,（2）血液與造血系統(tǒng),減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中 樞興奮性，致激動(dòng)、失眠。 誘發(fā)精神失常、誘發(fā)癲癇,（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng),胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促 進(jìn)消化。 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍。,（4）消化系統(tǒng),抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解 骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。,（5）骨骼,（6）心血管系統(tǒng),增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對(duì)其他活性物質(zhì)的反應(yīng)性。,糖皮質(zhì)激素劑量與作用,機(jī)體分泌,生理狀態(tài),應(yīng)激狀態(tài),藥理劑量,物質(zhì)代謝,應(yīng)激保護(hù)作用,藥理作用,（外源性）,急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腺垂體功能減退 腎上腺次全切除術(shù)后 先天性腎上腺增生癥,1.替代療法：小劑量,三、臨床應(yīng)用,2、感染性炎癥,（1）嚴(yán)重急性感染,適用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者。,目的：緩解癥狀，度過(guò)危險(xiǎn)期； 注意：合用足量抗生素，病毒、真菌感 染不用。,（2）防止炎癥后遺癥,消炎止痛，防治重要器官粘連或產(chǎn)生瘢痕。,（1）自身免疫性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； （2）過(guò)敏性疾?。?血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng) 性水腫； （3）異體器官移植術(shù)后排斥 常與免疫抑制劑合用。,3、免疫性疾病,感染中毒性休克-首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量 過(guò)敏性休克-次選，與首選藥腎上腺素合用 心源性休克-結(jié)合病因治療 低血容量性休克-補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量糖皮質(zhì)激素,4、抗休克治療,針對(duì)病因治療同時(shí)，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量，見效后立即停藥,急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。,5、血液病：,皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等 眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎 肌肉韌帶勞損,6、局部應(yīng)用,四、不良反應(yīng),1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 誘發(fā)或加重感染； 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，無(wú)菌性骨壞死； 肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 糖尿病 ； 精神失常； 兒童生長(zhǎng)遲緩； 眼壓升高，白內(nèi)障。,其他： 負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時(shí)出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定） 其他,2、停藥反應(yīng),（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：,下丘腦,垂體前葉,腎上腺,糖皮質(zhì)激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,長(zhǎng)負(fù)反饋,短負(fù)反饋,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮質(zhì)激素,-,3-5個(gè)月 恢復(fù),6-9個(gè)月 恢復(fù),機(jī)制： 長(zhǎng)期大劑量使用GS，反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸，致腎上腺皮質(zhì)萎縮。,表現(xiàn)： 減量過(guò)快或突然停藥，特別又遇上應(yīng)激 情況時(shí)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、 休克等。,防治： 緩慢停藥，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天， 停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況，及時(shí)投與足量GS。,對(duì)激素依賴 病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,停藥或 減量過(guò)快,（2）反跳現(xiàn)象,防治： 加大劑量再進(jìn)行治療 癥狀緩解后緩慢減量、停藥,用藥護(hù)理,長(zhǎng)期用藥： 兩壓：血壓、眼壓 兩血：血鈉、血鉀 兩便：大便（黑便）、小便（尿糖） 飲食調(diào)節(jié) 二低二高二補(bǔ) 低鹽低糖，高蛋白高維生素，補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣 防停藥反應(yīng)：不能突停，逐漸減量 先用抗生素，后用激素 先停激素，后?？股?五、糖皮質(zhì)激素的禁忌證,不能對(duì)因治療的感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦等。 病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)去后，盡早停藥或減量,垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量，可的松10-20mg/d,1.小劑量替代療法,六、用法與療程,用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克。,2.大劑量沖擊療法,氫化可的松：首劑200300mg， 每日1g，后逐漸減量， 不超過(guò)3天。,宜合用氫氧化鋁凝膠防治急性消化道出血。,3、一般劑量長(zhǎng)期療法,結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管 哮喘等慢性病。 中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量，直至 最小維持量，療程612個(gè)月。 維持量用法原則： 適應(yīng)GS分泌規(guī)律，減少對(duì)腎上腺皮質(zhì)軸 的抑制作用，將治療作用與副作用分離。,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律,午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,維持量用法,每日清晨給藥法,氫化可的松,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,氫化可的松,氫化可的松,適用于短效類GS。,血漿17-羥類固醇ug/100ml,維持量用法,隔日清晨給藥法,適用于中效類GS。,血漿17-羥類固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,潑尼松,潑尼松,小結(jié),1、GS的作用廣泛,2、GS的臨床應(yīng)用廣泛 -開寫處方最頻繁的藥物,3、不適當(dāng)或長(zhǎng)期大量應(yīng)用導(dǎo)致多種不良反應(yīng),一次單劑量甚至是大劑量時(shí)，安全； 短療程（一周以內(nèi)）未必有害； 一周以上，不良反應(yīng)呈時(shí)間、劑量相關(guān)性增多。,一旦決定采用GS，鑒于潛在的副作用的 數(shù)量和嚴(yán)重性，需要分析每位患者相對(duì)風(fēng) 險(xiǎn)和收益。,必須長(zhǎng)期使用GS時(shí)，應(yīng)使用能產(chǎn)生療效 的最小劑量。（允許通過(guò)實(shí)驗(yàn)治療確定）,小結(jié),需要經(jīng)常慎重地衡量GS治療和正在治療 的疾病的危險(xiǎn)性。,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素,主要影響水鹽代謝，對(duì)糖代謝影響較小； 用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，糾正失水、失鈉和鉀潴留等，維持水電解質(zhì)平衡。,醛固酮、去氧皮質(zhì)酮：,第三節(jié) 促皮質(zhì)素及 皮質(zhì)激素抑制藥,一、促皮質(zhì)素(ACTH),在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)胞分泌； ACTH缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退； 口服失效，只能注射應(yīng)用 臨床用于 -診斷腎上腺皮質(zhì)功能水平