婦科腫瘤標志物應用新進展.ppt

中國女性惡性腫瘤現(xiàn)狀,卵巢癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤的第9位,數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤登記年報2012,盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或 早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀,“沉默的腫瘤”-卵巢癌,家族史 腹部/盆腔檢查 CA-125 經陰道超聲檢查（TVU） CT 胸片 胃腸功能評估 血常規(guī) 生化檢查,探查手術 組織病理檢查,良性 惡性,面臨的挑戰(zhàn)： 1、卵巢癌癥狀非特異，多以消化道癥狀為表現(xiàn) 2、CA125是目前公認的“金標準”標志物，但特異性不足 3、TUV的檢查依賴于B 超檢查人員的經驗水平,2011 NCCN卵巢癌診療指南中國版,70%,診斷時已是晚期卵巢癌,病理類型,CA125,cancer antigen & carbohydrate antigen 是一種糖蛋白性腫瘤相關抗原 存在于成人體腔上皮衍生而來的組織如胸膜、心包膜、腹膜間皮和苗勒氏管上皮如輸卵管、子宮內膜和宮頸管，肺、乳腺、結膜。胎兒中除了體腔上皮外還存在于羊膜組織中。 正常嬰兒和成人卵巢表面的上皮細胞不表達。 黏液性腫瘤不表達。 半衰期：6天。,卵巢癌CA125的作用:正方,推薦CA125聯(lián)合經陰道超聲對高危人群進行篩查，提早干預可改善預后 推薦CA125用于盆腔腫塊良惡性的鑒別診斷，特別是絕經后女性 推薦CA125用于卵巢癌的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)和轉移,Catharine M., Clinical Chemistry 54:12 (2008),卵巢癌CA125的作用：反方,篩查特異性和陽性預測值都低，即使聯(lián)合B超，也不會增加卵巢癌的診斷率，因此不用CA125進行篩查 治療監(jiān)測： 術前CA125濃度與預后無關 III-IV期90%陽性，但I期陽性只有50% 黏液性癌不表達CA125,正確評價CA125,初治化療結束后CA125轉陰的患者，仍有50%遺留肉眼可見的小病灶，對判斷病灶殘留程度，CA125敏感性有限 對發(fā)現(xiàn)復發(fā)CA125具有很好的敏感性 治療過程中CA125的變化與療效有很好的正相關性 上皮癌，CA125和影像學檢查同時陰性即為臨床緩解,正確評價CA125,初治結束后頻繁檢測CA125不改善患者預后 單純CA125升高即開始治療不改善預后 CA125升高到出現(xiàn)臨床復發(fā)中位時間為26個月 CA125在正常范圍內發(fā)生倍增也是復發(fā)危險因素，倍增距復發(fā)中位時間為6個月,正確評價CA125,初次手術后化療第三療程后CA125轉陰是預后良好獨立因素 術后無肉眼殘留病灶但CA12535U/mL或有腫瘤殘留且CA12565U/mL，提示預后差 III-IV期患者，第二療程化療后CA125水平具有重要意義： 轉陰者中位生存時間為26個月，陽性者僅15個月 下降50%中位生存時間為21個月，50%者僅10個月,正確評價CA125,盆腔包塊鑒別診斷 要結合患者年齡和絕經狀態(tài) 絕經后女性若CA125升高則更有意義，絕經后女性和子宮切除術后女性，采用20U/mL、26U/mL作為上限更為合適。 絕經前女性，CA125升高超過200U/mL時有意義。 因盆腔包塊而就診的患者中，引起CA125明顯升高的最常見病因是子宮內膜異位癥。,-Guidelines for referral of the patient with an adnexal mass , Clin Obstet Gynecol. 2006,正確評價CA125,手術對CA125水平的影響 婦科手術時激惹腹膜會誘發(fā)非感染性腹膜炎，使CA125異常升高，因此術后進行隨訪時應排除手術的影響。 CA125半衰期為6天，46個半衰期后，即至少4周后再復查可排除手術的影響。,CA125升高,有沒有比CA125更優(yōu)秀的指標？,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,與CA125聯(lián)合檢測可以： 減少假陰性 優(yōu)化敏感性和特異性 早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌,大量的卵巢癌的腫瘤標志物研究,近期的研究發(fā)現(xiàn)有多種標志物（包括HE4）在卵巢癌表達升高,卵巢癌標志物的研究,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402408,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402408,單一標志物：HE4擁有最佳的性能（ROC=0.908),7種標志物單獨和聯(lián)合檢測的性能,HE4生物學特點,乳清酸性蛋白家族(WAP家族） 由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心 (WFDC2)組成 乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制劑家族 相應的底物和HE4的生物學功能未知 可能是抗菌、抗炎因子,Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,HE4的發(fā)現(xiàn)之路,HE4對卵巢癌診斷的敏感性,來源于不同文獻盆腔腫塊良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比較 特異性= 95 % (絕經前和絕經后),敏感性 %,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性 %,HE4,各個分期卵巢癌的診斷敏感性,就單一標志物而言，HE4擁有最佳的敏感性和特異性，尤其對早期卵巢癌（I-II期）,Laura J.，Gynecologic Oncology 110 (2008) 374382,HE4與卵巢癌分期及轉移的關系,郭林等，中華檢驗醫(yī)學雜志2009年第12期,HE4評估卵巢癌手術的效果,25例卵巢癌患者術后HE4水平的變化,手術治療的25例EOC手術后病情基本緩解 血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉：21例，符合率為84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3例* HE4呈現(xiàn)升高：1例,郭林等. 中國癌癥雜志2010年第9期,HE4預測腫瘤細胞減滅術是否滿意,Tang ZJ, et al,HE4界值：473 pmol/L CA125界值：500 U/ml,1、血清術前HE4值評估卵巢癌PDS滿意度的價值可能優(yōu)于血清CA125, 是術前評估的一個重要因素 2、術前HE4值473 pmol/L的患者行PDS結局不滿意的可能性大大增加，該值可作為預測初次腫瘤細胞減滅術結局的界值點,卵巢癌復發(fā)監(jiān)測,卵巢癌術后患者進行為期16-20個月的隨訪監(jiān)測HE4和CA125的水平變化,Emanuela, et al., Tumor Biol. (2010) 31:113119,未出現(xiàn)疾病復發(fā)的病例HE4和CA125保持在低水平,疾病復發(fā)的病例HE4和CA125出現(xiàn)升高，HE4比CA125提前5-8月出現(xiàn)升高,HE4,CA125,水平超過參考值的時間,卵巢癌的預后評估,卵巢癌化療前HE4的水平高，無進展生存時間（PFS）和整體生存率（OS）降低 HE4的水平是PFS和OS的獨立預后因素 CA125未顯示為PFS 和OS的獨立預后價值,Karina Dahl Steffensen., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 1040Y1047,HE4與CA125性能比較,HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特異性更好 HE4的檢測主要受腎臟疾病的影響,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),HE4與CA125性能比較,CA125在多種惡性疾病升高 HE4主要在卵巢癌升高，子宮內膜癌和肺癌有部分的升高 針對良性疾病或惡性疾病和婦科疾病的鑒別診斷方面HE4特異性顯著優(yōu)于CA125,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),HE4和CA125在卵巢癌的分布,Yip et al., Ovarian Cancer Biomarkers, 2011,粘液性卵巢癌組無顯著的統(tǒng)計學差異，提示應聯(lián)合其他標志物如CA19-9,HE4是否可替代CA125？,多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時升高,HE4和CA 125來源于不同的組織 - 20%卵巢癌CA125不表達或低表達 - HE4升高的卵巢癌超過50%不表達CA125,HE4和CA125聯(lián)合檢測改善診斷價值,崔恒等，中華婦產科雜志2008年12月,HE4單項檢測診斷卵巢惡性腫瘤的特異性優(yōu)于CA125單項檢測，兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷能力,HE4和CA125聯(lián)合應用減少漏診,Brown et al, Differential expression of CA125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer ; ASCO 2007 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4 140 pmol, CA125 35 U/ml,9%(n=12),9%,11%(n=14),71%(n=92),9%(n=11),91%(n=117),CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%單一腫瘤標志物陰性導致的卵巢癌漏診,聯(lián)合應用更早發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌,Montagnana M et al. J Clin Lab Anal, 2009, 23: 331-335,HE4:對早期卵巢癌有很好的診斷作用,CA125: 僅對晚期卵巢癌有很好的診斷作用,更好的鑒別診斷子宮內膜異位癥,HE4: 子宮內膜異位癥不升高 HE4: 卵巢癌升高,CA 125: 子宮內膜異位癥升高,CA 125: 卵巢癌也升高,Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al. Br. J. Cancer, 2009, 100 (8),聯(lián)合檢測評估手術效果和生存預后,【據(jù)2012年6月ASCO會議報道】 HE4聯(lián)合CA125對原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的手術結局和腫瘤無進展生存期及總生存期的預測價值（作者Ioana Braicu等） 德國多個醫(yī)學中心隨訪了歐洲OVCAD項目登記的275位原發(fā)性上皮性卵巢癌根治減滅術和接受第一次以鉑類為基礎的聯(lián)合化療，治療后6個月檢測HE4和CA125的水平 結果： HE4聯(lián)合CA125在預測卵巢癌手術結果和上皮性卵巢癌患者鉑耐藥有著顯著的價值 第1次以鉑類為基礎的聯(lián)合化療治療6個月后HE4和CA125水平與鉑敏感患者總生存期和無瘤進展生存期顯著相關,卵巢癌風險分級（ROMA）,盆腔腫塊: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA),絕經前,絕經后,PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 + 0,0626*LNCA125,PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125,ROMA-value % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,(exp(PI) = ePI), 11.1% 11.4% low risk high risk, 29.9% 29.9% low risk high risk,Cut-off value form Roche Elecsys HE4 package insert,ROMA可改善HE4和CA125 聯(lián)合應用的價值,Moore, et al., Gynecologic Oncology 112 (2009) 4046,ROMA 計算三要素：HE4+CA125+絕經狀態(tài),ROMA對卵巢癌的臨床意義 風險評估,婦科或婦瘤?？?婦瘤?？漆t(yī)師,婦瘤?？漆t(yī)師 (更專業(yè)的醫(yī)療機構),普外科,探查手術,診斷,二次手術,有臨床癥狀的患者,提高患者在婦瘤?？频木驮\率 減少不必要的手術,ROMA對卵巢癌的臨床意義 HE4 和CA125聯(lián)合比單獨應用具有更好的預后作用,盆腔腫塊 Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA),絕經前,絕經后,HE4權重更高 HE4特異性更高,HE4和CA125權重相當 聯(lián)合應用特異性更高 減少標志物陰性卵巢癌的漏診,EOC-風險,高風險人群：轉診至婦瘤?？漆t(yī)師 接受更好的治療/提高生存率,低風險人群：定期檢查或接受后續(xù)的治療 減輕患者心理壓力,某院的檢查結果,某院的檢查結果,ROMA是用于評估盆腔腫塊上皮性卵巢癌風險的指標，ROMA的計算需要涉及以下哪些指標 A、HE4 B、CA125 C、絕經期狀態(tài) D、年齡 E、性別,ROMA是用于評估盆腔腫塊上皮性卵巢癌風險的指標，ROMA的計算需要涉及以下哪些指標 A、HE4 B、CA125 C、