抗抑郁藥的臨床應(yīng)用.ppt

抗抑郁藥的臨床應(yīng)用,紹興市第七人民醫(yī)院,1,梁勝林,情感障礙的單胺學(xué)說,1965年Schildkraut JJ 首先提出情感障礙發(fā)病的兒茶酚胺學(xué)說,認(rèn)為某些抑郁癥的發(fā)生與兒茶酚胺、尤其是NE在重要腦區(qū)的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)； 1970年Van Praag HM等發(fā)現(xiàn)患者腦脊液5-HIAA含量低下； 1972年Coppen A等提出，5-HT功能異常與情緒低落及自殺行為等存在關(guān)聯(lián)； 此后， Coppen A根據(jù)有關(guān)NE和5-HT系統(tǒng)研究提出綜合這兩種遞質(zhì)系統(tǒng)的學(xué)說，認(rèn)為5-HT系統(tǒng)低下為NE功能的改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)，在5-HT功能低下的基礎(chǔ)上，NE功能低下出現(xiàn)抑郁，而NE功能亢進(jìn)則表現(xiàn)為躁狂。,情感障礙的單胺學(xué)說,從此，改善和提高與情感障礙相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝成為開發(fā)和應(yīng)用抗抑郁藥物治療抑郁癥的主要理論基礎(chǔ)和重要手段之一。,MAO,MAO,MAO,MAO,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、NE和DA)從相應(yīng)的神經(jīng)元突觸前膜釋放后的代謝過程： 1、大部分（95%以上）經(jīng)突觸前膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝??； 2、部分在突觸間隙被MAO降解； 3、僅小部分（5%）分別作用于相應(yīng)的神經(jīng)元后膜，產(chǎn)生理化反應(yīng)，傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)和沖動(dòng)，產(chǎn)生情緒效應(yīng) 4、更小部分經(jīng)由血液入循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)一步降解。,神經(jīng)元突觸前膜,神經(jīng)元突 觸后膜,突觸間隙,突觸間隙,4、 進(jìn)入血循環(huán)后降解,1、 轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取,2、,2、,3、 作用于突觸后膜 產(chǎn)生情緒效應(yīng),MAO,MAO,MAO,5-HT,NE,2、 被MAO降解,不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)作用與抑郁癥癥狀的關(guān)系,Berman RM,et al. Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatry. 1999 May;56(5):395-403.,抗抑郁藥物,治療各種抑郁狀態(tài) 不會(huì)提高正常人的情緒 部分藥物對(duì)強(qiáng)迫、驚恐和焦慮也有效,MAOI,抗抑郁藥的發(fā)展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非選擇性 抗抑郁藥,選擇性5-羥色胺 重吸收抑制劑,SNRI,去甲腎上腺素及 5-羥色胺 抗抑郁藥,單胺氧化酶 抑制劑,去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺抗抑郁藥,NaSSA,新型抗抑郁藥,阿米替林 丙米嗪 氯丙咪嗪 曲米帕明 曲米帕明 阿莫沙 去甲替林 地昔帕明,TCA,苯乙肼 反苯環(huán)丙胺,MAOI,西酞普蘭 氟西汀 氟伏沙明 舍曲林 帕羅西汀,SSRI,SARI,奈法唑酮 曲唑酮,嗎氯貝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀 文拉法辛-XR,NDRI,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平 米安舍林,ASRI,艾司西酞普蘭,NRI,瑞波西汀,不同受體藥理學(xué)特征的抗抑郁藥,抗抑郁藥物的療效和不良反應(yīng) 由其受體藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征決定,各類抗抑郁藥不同的受體藥理學(xué)特征及相應(yīng)的不良反應(yīng),抗抑郁藥,DA再攝取抑制,H1阻斷,ACH阻斷,Alpha 1 阻斷,Alpha 2 阻斷,5-HT2激動(dòng),5-HT3 激動(dòng),5-HT 再攝取抑制,NE 再攝取抑制,精神運(yùn)動(dòng)激活 精神病,鎮(zhèn)靜困倦 體重增加,視物模糊 口干 便秘 竇速 尿儲(chǔ)留 記憶障礙,陰莖異常勃起,體位低血壓 頭暈 反射性竇速,口干 尿儲(chǔ)留 震顫,胃腸道功能紊亂 激活效應(yīng),惡心,性功能障礙 激活副作用,Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-239,1、TCA 5 種藥理作用,1） 三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）,1、阻斷H1受體導(dǎo)致困倦、嗜睡、體重增加 ； 2、阻斷M1受體導(dǎo)致視物模糊、口干、便秘、竇速、尿儲(chǔ)留、 記憶障礙； 3、阻斷NRI受體可引起焦慮、激越、失眠、坐立不安等癥狀；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),TCA的臨床特點(diǎn),價(jià)格便宜 與新藥一樣有效 對(duì)嚴(yán)重抑郁可能更有效 藥物副作用是影響其廣泛應(yīng)用的主要原因,TCA的慎用,不能耐受日間鎮(zhèn)靜、尿潴留、便秘的患者 超重的患者 自殺的患者（過量易致死） 心血管疾病 嚴(yán)重心肝腎疾患、粒少、青光眼、前列腺肥大、妊娠 癲癇、老年人慎用,2）5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應(yīng),Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,1、抑制5-HT2c受體可降低食欲和減少攝食，導(dǎo)致焦慮增加； 2、5-HT2激活時(shí)與失眠、焦慮/激動(dòng)不安和性功能障礙有關(guān)； 5-HT3激活時(shí)與惡心、嘔吐、頭痛有關(guān)。 3、抑制NRI與引起焦慮、激越、失眠、坐立不安等癥狀有關(guān)， 4、抑制2D6和3A4：顯著影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血 藥濃度，導(dǎo)致藥物相互作用；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),1、抑制m-Ach受體：長(zhǎng)期作用可引起過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害、與酒精明顯 相互作用的可能機(jī)制； 2、抑制CYP2D6顯著影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥 物相互作用； 3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受體：損害性功能、尤其是勃起功能、 有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),抑制CYP3A4和1A2影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥物相互作用,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),西酞普蘭和舍曲林對(duì)肝臟P450酶的影響較少，與其他藥物合并 使用時(shí)，發(fā)生藥物相互作用的可能性較少； 臨床上SSRIs所致的其他不良反應(yīng)較少，耐受性、可接受性良好。 但5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)仍較常見。,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),ASRI ASRI,艾司西酞普蘭,艾司西酞普蘭的5羥色胺雙作用機(jī)制 = 增強(qiáng)的5羥色胺再攝取抑制作用,Sanchez 2006,選擇性最強(qiáng)的5-HT再攝取抑制劑,此外還發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭及其去甲代謝產(chǎn)物對(duì)140余種受體及結(jié)合位點(diǎn)均無(wú)明顯親和力,Owens et al.,2001 Sanchez et al.,2003,藥動(dòng)學(xué)：血漿蛋白結(jié)合率低,舍曲林,95%,95%,80%,98%,草酸艾司西酞普蘭,帕羅西汀,氟西汀,與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低 合并用藥最可靠的選擇,SSRI藥理特點(diǎn),主要藥理作用是選擇性抑制5HT再攝取，使突觸間隙5HT含量升高達(dá)到治療目的。 有效率均在60%79%，一年復(fù)發(fā)率在13%26%之間。 特點(diǎn)是抗膽堿能反應(yīng)小，對(duì)心血管等臟器影響小，鎮(zhèn)靜作用較輕，耐受性好，服用方便。 白天服用，常在早餐后服用，如出現(xiàn)倦睡、乏力可改為晚上服。年老體弱者從半量或1/4量開始，緩慢加量。,SSRIs適應(yīng)癥和禁忌癥,適應(yīng)癥： 各種不同類型和不同嚴(yán)重程度抑郁癥、非典型抑郁 TCAS無(wú)效或不能耐受TCAS不良反應(yīng)的老年、軀體疾病患者。 焦慮癥 強(qiáng)迫癥 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,主要禁忌癥： 對(duì)藥物過敏者。 嚴(yán)重肝、腎病及孕婦慎用。 禁與MAOIS、氯米帕明、色氨酸聯(lián)用。 慎與鋰鹽、抗心律失常、降糖藥聯(lián)用。,SSRI的臨床特點(diǎn),不同靶癥狀的劑量、起效時(shí)間、耐受性和療效不同 多數(shù)副作用是短時(shí)、一過性、可產(chǎn)生耐受的 對(duì)具體患者不同SSRI的耐受性及療效不同 合并用藥常常增強(qiáng)療效和耐受性 對(duì)嚴(yán)重抑郁療效不如TCAs 療效在較長(zhǎng)時(shí)間停藥后才逐漸消失,氟西汀的臨床特點(diǎn),抗抑郁作用 對(duì)于厭食癥和貪食癥的患者有效 改善精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，改善認(rèn)知功能 性功能障礙和激越性失眠患者避免使用 半衰期長(zhǎng)，活性代謝產(chǎn)物半衰期更長(zhǎng) 對(duì)NE和5HT2C選擇性低,西酞普蘭的臨床特點(diǎn),選擇性最強(qiáng)的SSRI CYP2D6抑制弱 過量安全 激越和睡眠紊亂患者避免使用 少有性功能障礙 胃腸系統(tǒng)的副作用少 沒有明顯的失眠、焦慮、激越作用,氟伏沙明的臨床特點(diǎn),對(duì)強(qiáng)迫及焦慮抑郁混合狀態(tài)有效 阻斷茶堿、氯氮平代謝，合用時(shí)應(yīng)減量 有撤藥反應(yīng)和胃腸癥狀 對(duì)多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,舍曲林的臨床特點(diǎn),CYP2D6弱抑制劑 腹瀉較多見 對(duì)驚恐患者常激活和致驚恐作用 對(duì)DA具有一定選擇性 具有抗抑郁作用 多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,帕羅西汀的臨床特點(diǎn),對(duì)各類焦慮障礙有效 對(duì)乙酰膽堿具有一定選擇性，因此有輕度抗膽堿副作用 停藥太快可能有撤藥反應(yīng)，如靜坐不能、肌張力障礙、不安、胃腸癥狀、頭暈 驚恐治療的耐受性好 對(duì)焦慮抑郁混合狀態(tài)有效 睡眠過多、遲滯、失眠或性功能障礙者避免使用,SSRI對(duì)中樞系統(tǒng)的作用譜 鎮(zhèn)靜作用vs.激活作用,3）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （SNRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),SNRIs的代表藥物：文拉法新、度洛西汀和米那普侖,此類藥物對(duì)M1、H1、 1受體作用輕微，故抗膽堿能、鎮(zhèn)靜、體位低血壓等癥狀較輕； 主要副作用為5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)； 3%的患者可有輕度血壓增高（舒張壓上升1-7.5mmHg）； 少數(shù)病人轉(zhuǎn)氨酶和血清膽固醇升高；,精神病學(xué)/沈漁屯主編 -4版 北京，701,米那普侖是平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑,根據(jù)臨床前研究： 米那普侖能平衡地抑制5-HT和NE再攝取 米那普侖對(duì)多巴胺的再攝取沒有影響 米那普侖與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒有親和力,抗抑郁藥對(duì)NE&5HT重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用(Ki, nM)比較,Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),米那普侖對(duì)5HT&NE重吸收抑制劑作用最均衡,文拉法辛：臨床特點(diǎn),低劑量時(shí)不優(yōu)于SSRI 起效時(shí)間可能比其他抗抑郁藥更快 中至高劑量可能對(duì)抵抗SSRI的病例有用 中至高劑量的耐受不怎么好 文拉法辛撤藥反應(yīng)常見（胃腸反應(yīng)、頭暈、出汗等） 藥物相互作用可能性低（除MAOI外）,4）去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（NSSA）,代表藥米氮平與TCA和SSRIs比較，藥理學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)是對(duì) 5-HT2和5-HT3受體沒有激活作用，避免了5-HT2和5-HT3受體 被激活所致的不良反應(yīng)； 對(duì)H1-受體親和力較高，有鎮(zhèn)靜、倦睡作用、食欲增加和 體重增加等副作用。,精神病學(xué)/沈漁屯主編 -4版 北京，701,5）去甲腎上腺素與多巴胺再攝取抑制（NDRI）,代表藥安非他酮，其藥理學(xué)特征是無(wú)明顯的5-HT再攝取抑制作用，故 無(wú)SSRIs類藥物的不良反應(yīng)； 與SSRIs相比，安非他酮導(dǎo)致性功能障礙發(fā)生率低，鎮(zhèn)靜作用較少，很 少有體重增加和撤藥反應(yīng)； 其療效與其他抗抑郁藥物相當(dāng)，可用于戒煙、注意缺損多動(dòng)障礙（ADHD） 的治療，對(duì)肥胖也有療效； 安非他酮具有良好的耐受性。但臨床研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作， 臨床調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日劑量低于450 mg，癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低。,精神病學(xué)/沈漁屯主編 -4版 北京，701,6）奈法唑酮和曲唑酮(SARI）,奈法唑酮是曲唑酮（美舒郁）的類似藥。副作用較之減少。對(duì)5-HT能系統(tǒng)作用獨(dú)特，優(yōu)點(diǎn)是性功能障礙少，不引起體重增加和較早減輕焦慮和失眠癥狀，缺點(diǎn)是有鎮(zhèn)靜作用。 奈法唑酮是5-HT2受體拮抗劑和弱的5-HT再攝取抑制劑（SARI）；在突觸前抑制神經(jīng)元再攝取5-HT和NE，對(duì)5-HT再攝取抑制比曲唑酮強(qiáng)，但比SSRIS和文拉法辛弱得多。突觸后拮抗5-HT2A受體，其抗抑郁作用與此有關(guān)，也與其激活作用小和性功能少有關(guān)。,7）去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西?。∟RI）,NRI,NRI,FDA批準(zhǔn)用于治療： 1、抑郁癥； 2、心境惡劣； 3、驚恐障礙； 4、注意缺損多動(dòng)障礙,瑞波西?。∟RI）的受體藥理學(xué)特征,增加去甲腎上腺素，亦可能增加前額葉皮質(zhì)的多巴胺； 阻斷去甲生上腺素的再攝取； 推測(cè)可增加去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導(dǎo)； 去甲腎上腺素在前額葉皮質(zhì)的再攝取使多巴胺失活，致使此腦區(qū)缺少多巴胺遞質(zhì)，瑞波西汀能增加這部分腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)。,瑞波西汀（NRI）主要的不良反應(yīng),失眠，頭暈，焦慮，激越； 口干 便秘； 排尿猶豫，尿儲(chǔ)留； 性功能障礙（陽(yáng)痿）； 與劑量相關(guān)的低血壓。 無(wú)體重增加和鎮(zhèn)靜的報(bào)告,8） 非單胺能（褪黑激素能）抗抑郁藥 阿戈美拉汀,阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激動(dòng)劑和互補(bǔ)性5-羥色胺2c（5-HT2c)拮抗劑作用而發(fā)揮抗抑郁作用。,晝夜生物節(jié)律的再同步化,抗抑郁劑的特征,同步化作用機(jī)制,抗焦慮特征,改善睡眠質(zhì)量和模式,保持性功能,MT1/MT2 激動(dòng),5-HT2c 拮抗,阿戈美拉汀抗抑郁機(jī)制,阿戈美拉汀抗抑郁機(jī)制,阿戈美拉汀的和耐受性不良反應(yīng),與其他抗抑郁藥相比具有良好的耐受性，不良反應(yīng)與安慰劑近似，不影響體重和性功能，無(wú)撤藥綜合征； 在臨床研究中顯示頭暈是唯一較安慰劑有顯著差異的副作用； 第一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的單純性、可逆性的升高，總體發(fā)生率為1.1%，劑量 治療時(shí)預(yù)防性檢查肝功能，隨后6周、12周及6個(gè)月后定期復(fù)查。 阿戈美拉汀禁用于肝功能受損患者。,杜絕抗抑郁藥不合理聯(lián)用,聯(lián)用抗抑郁藥的藥物相互作用,目前，臨床上抗抑郁藥物以及抗抑郁藥物與治療軀體疾病藥物之間 的不合理聯(lián)合使用有不斷增多的趨勢(shì)，由此所產(chǎn)生的不良反應(yīng)、特別是 藥物相互作用所帶來的潛在危害卻未引起足夠的重視，評(píng)估治療效益與 風(fēng)險(xiǎn)的原則得不到有效貫徹，將嚴(yán)重?fù)p害著患者的身心健康，有礙治療水平的提高！,服用前后：制劑不相容 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用： 胃腸道：影響藥物吸收，生物利用度 血漿：血漿結(jié)合蛋白（臨床意義不大） 肝臟：氧化、降解、共軛等 CYP450（1A2、3A、2C9、2C19、2D6） 腎臟：藥物排泄 藥效學(xué)相互作用：靶器官,藥物相互作用可能的環(huán)節(jié),/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htm,減少藥物向靶點(diǎn)輸送的過程,增加藥物向靶點(diǎn)輸送的過程,CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4個(gè)藥酶; 上述4種CYP占藥物代謝的約90%; CYP3A4約占60% CYP2D6約占30%,是大部分抗抑郁劑的主要代謝酶 個(gè)體差異范圍一般為440倍; 僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn) 53