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動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)由于動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣,動脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔狹窄。,是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ),防治動脈粥樣硬化是防治心腦血管病的重要措施。,高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等,內(nèi)皮損傷,Pt聚集、血栓形成,血漿成分改變,單核細胞、淋巴細胞激活,平滑肌細胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,粥樣硬化灶,動脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,【AS的發(fā)病機制】,AS病因 遺傳、肥胖、糖尿病,高血壓、吸煙、高脂血癥。 高脂血癥(血脂紊亂):主要原因之一,高脂血癥對發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵性的,斑塊增長可以妨礙血流,可導(dǎo)致血管阻塞及心肌梗死。 用于防治動脈粥樣硬化的藥物主要有調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥,防治動脈粥樣硬化的藥物,調(diào)血脂藥 抗氧化劑 多烯脂肪酸 黏多糖和多糖類,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,降低TC和LDL的藥物:他汀類、膽汁酸結(jié)合樹脂,降低TG和VLDL的藥物:貝特類、煙酸,降低LP(a)的藥物,甘油三酯(triglyceride ,TG) 膽固醇(cholesterol ,Ch) 磷脂(phosphatide,PHL) 游離脂肪酸(free fatty acid, FAA),特點:不溶于水,血脂、載脂蛋白和脂蛋白,載脂蛋白(apolipoprotein,Apo) :A, B, C, D, E,+,脂蛋白,(溶于血漿 運輸和代謝),按脂蛋白密度高低,血漿脂質(zhì)代謝紊亂,或 高密度脂蛋白(HDL)濃度正常 都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂,極低密度脂蛋白(VLDL) 低密度脂蛋白(LDL) 中間密度脂蛋白(IDL),濃度正常濃度,高脂蛋白血癥的分型,一、主要降低TC和LDL的藥物,他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂,一、他汀類 ( HMG-CoA 還原酶抑制劑 ),常用藥物有: 洛伐他?。╨ovastatin); 辛伐他汀(simvastatin); 普伐他?。╬ravastatin); 氟伐他汀(fluvastatin); 阿伐他?。╝torvastatin)人工合成,【藥理作用 】,1調(diào)血脂作用及作用機制 他汀類有明顯的調(diào)血脂作用 對LDLC的降低作用最強,TC次之 降TG作用很弱 調(diào)血脂作用呈劑量依賴性,用藥2周出現(xiàn)明顯療效,46周達高峰 HDLC略有升高。,他汀類抑制HMGCoA還原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA還原酶,MVA,Ch合成,statins,(),血漿Ch,細胞表面LDL受體數(shù)量和活性,血漿LDL和TC,升高HDL,羥甲基戊二酸單酰輔酶A,甲羥戊酸,調(diào)血脂機制,2非調(diào)血脂作用 改善血管內(nèi)皮功能,提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性 抑制血管平滑肌細胞(VSMCs )的增殖和遷移,促進VSMCs凋亡 減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成,使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小,主要用于雜合子家族性和非家族性 a、 b和型高脂蛋白血癥 也用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥,【臨床應(yīng)用】,還可用于 腎病綜合征、 血管成形術(shù)后再狹窄 預(yù)防心腦血管急性事件 緩解器官移植后的排異反應(yīng) 治療骨質(zhì)疏松癥,【不良反應(yīng)及注意事項】,不良反應(yīng)較少而輕 大劑量應(yīng)用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng) 偶見有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停藥后即恢復(fù)正常 偶有橫紋肌溶解癥,與煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重不良反應(yīng),應(yīng)引起重視,【藥物相互作用】 與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用,可增強降低血清TC 及LDL-C的效應(yīng),與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增 強降低TG的效應(yīng);與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素等合用,能增加肌病的危險性。與香豆素類 抗凝藥同時應(yīng)用,使凝血酶原時間延長。,(二) 膽汁酸結(jié)合樹脂,考來烯胺(消膽胺,cholestyramine) 考來替泊(降膽寧,colestipol) 【藥理作用】 此類藥物進入腸道后不被吸收,與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用,從而大量消耗Ch,使血漿TC和LDL-C水平降低 調(diào)血脂作用呈明顯的劑量依賴關(guān)系,對LDL-C的降低作用最強,TC次之,降TG作用很弱,降低TC和LDL的藥物,【臨床應(yīng)用】,適用于 a及 b及家族性雜合子高脂蛋白血癥 對純合子家族性高 Ch血癥無效 對 b型高脂蛋白血癥者,應(yīng)與降TG和 VLDL的藥物配合應(yīng)用。,不良反應(yīng),少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、食欲減退等,一般在兩周后可消失 偶可出現(xiàn)短時的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥等 可干擾脂溶性維生素吸收,二、主要降低TG及VLDL的藥物,貝特類 煙酸,(一)貝特類 目前常用的貝特類: 吉非貝齊(gemfibrazil) 苯扎貝特(benzafibrate) 非諾貝特(fenofibrate) 【藥理作用】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。 能降低血漿TG、VLDLC、TC、LDLC;能升高HDLC。 但是各種貝特類的作用強度不同,吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特較強 非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等,共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應(yīng),降低TG和VLDL的藥物,【貝特類調(diào)血脂作用機制】 * 抑制乙酰輔酶A羧化酶,減少脂肪酸從脂肪組織進入肝合成TG及VLDL * 增強LPL活化,加速CM和VLDL的分解代謝 * 增加HDL的合成,減慢HDL的清除,促進膽固醇轉(zhuǎn)運 * 促進LDL顆粒的清除。,【臨床應(yīng)用】,用于原發(fā)性高 TG血癥 對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋 白血癥有較好的療效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥,(二) 煙酸(nicotinic acid),【藥理作用】 煙酸為維生素B族之一,大劑量煙酸能降低血清TG,預(yù)防動脈粥樣硬化 煙酸降低血漿TG和VLDL 降低LDL作用慢而弱,用藥57日生效,35周達Emax;與膽汁酸結(jié)合樹脂合用,作用增強 升高血漿 HDL 最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物,降低TG和VLDL的藥物,【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】,廣譜調(diào)血脂藥,可用于各種類型的高脂蛋白血癥,降低VLDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人,煙酸是首選藥物。 長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率,但不減少總死亡率。 煙酸治療開始時,因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。,三、降低Lp(a)的藥物,脂蛋白(a)(Lp(a)) 是血漿中一種特殊的脂蛋白,其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性 流行病學(xué)調(diào)查證明,血漿 LP(a)升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素,也是PTCA后再狹窄的危險因素 降低血漿 LP(a)水平,已經(jīng)成為防治AS研究的熱點,降低TG和VLDL的藥物,第二節(jié) 抗氧化劑,氧自由基(oxygen free radical)在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用 已經(jīng)證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程 LP(a)和VLDL也可被氧化而加速動脈粥樣硬化; 具抗動脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化因素。 因此,防止氧自由基氧化修飾脂蛋白,已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施,普羅布考(丙丁酚,Probucol) 【藥理作用】,為疏水性抗氧化劑,抗氧化作用強(為vitE的5-6倍) 能抑制 HMGCOA還原酶,使Ch合成減少 能增加 LDL的清除,降低血漿LDLC水平,對VLDL、TG影響較少 提高HDL數(shù)量和活性,增加 HDL的轉(zhuǎn)運效率,使Ch逆轉(zhuǎn)運清除加快。,【作用機制】 普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。,1抗氧化作用 2調(diào)血脂作用:降低血漿TC和LDL-C 3對動脈粥樣硬化病變的影響 【臨床應(yīng)用】 用于各型高 Ch血癥 對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。 有報道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。,抑制 OXLDL的生成及其引起的一系列病變過程,可降低冠心病發(fā)病率 可使動脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退 可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖,第三節(jié) 多烯脂肪酸類,多烯脂肪酸類( Polyenoic fatty acids)又稱多不飽和脂肪酸類(PUFAs),EPA,DHA,一、n3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸( eicosapentaenoic acid, EPA) 二十二碳六烯酸( docosahe。enolc acid, DHA) 1調(diào)血脂作用 降低 TG及 VLDL TG的作用較強 升高 HDL C,明顯升高 HDL2 apo Aapo A 比值明顯加大 DHA能降低 TC和LDLC,而 EPA作用弱,2非調(diào)血脂作用 抗血小板聚集、抗血栓形成和擴張血管的作用 抑制VSMCS的增殖和遷移 增加紅細胞的可塑性,改善微循環(huán) 對動脈粥樣硬化早期的多種炎性反應(yīng)細胞因子的表達呈明顯的抑制作用,【臨床應(yīng)用】,適用于高 TG性高脂血癥。對心肌梗死患者的預(yù)后有明顯改善 亦可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥,二、n-6型多烯脂肪酸 主要來源于植物油,有亞油酸(linoleic acid,LA )和-亞麻酸(-linolenic acid,-LNA)。常用月見草油(evening primrose oil)和亞油酸(linoleic acid)。用于防治冠心病及心肌梗死等,但作用較弱。,第四節(jié) 黏多糖和多糖類,臨床應(yīng)用,低分子量肝素和天然類肝素 缺血性心腦血管疾病,典型代表為肝素,肝素具有多方面抗動脈粥樣硬化效應(yīng): (1)降低TC,LDL,TG,VLDL;升高HDL (2)保護動脈內(nèi)皮細胞 (3)抑制白細胞向血管內(nèi)皮細胞黏附、抑制炎癥反應(yīng) (4)阻滯VSMCs的增殖遷移 (5)促微血管生成 (6)抗血栓形成,第二十八章 抗心絞痛藥,Drugs Used for Angina Pectoris,心 絞 痛 anginal pectoris,概念:是一種冠狀動脈供 血不足引起的心肌急劇的、短暫的缺血與缺氧綜合征。,臨床表現(xiàn):表現(xiàn)為胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛,悶痛或壓榨性痛感,疼痛可放射至左肩,左上肢及肢端。發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘,很少超過1015min,休息或用藥物治療后常可緩解。,臨床分型,勞累性心絞痛:穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化型 自發(fā)性心絞痛:臥位型、變異型、中間綜合征和梗死后心絞痛 混合性心絞痛:為勞累性和自發(fā)性心絞痛混 合出現(xiàn),病因及病理機制,冠 脈 痙 攣,冠 脈 粥 樣 硬 化 或 血 栓,冠 脈 狹 窄,心肌缺血缺氧,心 肌 耗 氧 量 增 加,心室肌張 力增加,心肌收縮 力增加,心率,無氧代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸、組 胺、k+等聚積,刺激神經(jīng)末梢,心 絞 痛,室 內(nèi) 壓,室 內(nèi) 容 積,心肌供氧與需氧的關(guān)系,冠脈血流,心肌收縮力,心 率,心室壁張力,Arrhythmias,心肌缺血,心絞痛,LV Dysfunction,灌注壓,血流量,側(cè)支循環(huán),抗心絞痛藥物 硝酸酯類及亞硝酸酯類: 硝酸甘油 硝酸異山梨酯 硝酸戊四醇酯 單硝酸異戊酯 受體阻斷藥:普萘洛爾等 鈣通道阻斷藥:硝苯地平等 其它,硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrate 硝酸戊四醇酯 Pentaerithrityl Tetranitrate 單硝酸異戊酯 sorbide nitrate 均為高脂溶性硝酸多元酯, -O-NO2發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。,一、硝酸酯類,硝酸甘油,Nitroglycerin,硝酸甘油 硝酸甘油(nitroglycerin)是硝酸酯類的代表藥,是防治心絞痛最常用的藥物。 【體內(nèi)過程】 首關(guān)效應(yīng)顯著,口服生物利用度僅為8 ;,1.舌下含服: 口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%), 且可避免“首過效應(yīng)”;,2.經(jīng)皮膚吸收: 2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹。,1) 擴張靜脈(容量血管), 降低前負(fù)荷: 心室容積,心肌壁張力前負(fù)荷心肌耗氧量,1. 降低心肌耗氧量:舒張全身靜脈和動脈;,2) 舒張動脈(阻力血管),降低后負(fù)荷: 外周阻力心臟作功后負(fù)荷心肌耗氧量,3) 低血壓時: 反射性心率,心肌收縮力耗氧量 治療量時-總耗氧量,硝酸甘油 Nitroglycerin,2擴張冠狀動脈,增加缺血區(qū)血液灌注,促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺血區(qū),3 降低左室充盈壓,增加心內(nèi)膜供血 回心血量左室舒張末壓力,左室肌壁張力 心內(nèi)膜血管阻力 心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū),4 保護缺血的心肌細胞,減輕缺血損傷,硝酸甘油釋放NO,促進內(nèi)源性PGI2,降鈣素基因 相關(guān)肽等物質(zhì)的生成和釋放,保護心肌,減輕心肌缺 血損傷,縮小心梗范圍,改善左室重構(gòu),還能增強心 肌電穩(wěn)定性,減少心肌缺血并發(fā)癥。,進入細胞釋出NO2- 加H+還原 NO與巰基反應(yīng)硝基硫醇類(S-nitrosothiols) 中間產(chǎn)物鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP生成 細胞內(nèi)游離鈣濃度,依賴cGMP的蛋白激酶 抑制收縮蛋白血管擴張。,硝酸甘油 Nitroglycerin,【作用機制】,NO供體藥物 (Nitric Oxide Donors ),硝酸甘油 Nitroglycerin,【臨床應(yīng)用】 各型心絞痛:穩(wěn)定型(首選),發(fā)作頻繁,靜滴; 急性心肌梗塞:早期應(yīng)用 CHF:急性(靜脈給藥),慢性(長效制劑+強心藥),2. 高鐵血紅蛋白血癥:,NO2- 血紅蛋白氧化高鐵血紅蛋白攜氧能力下降 表現(xiàn)為嘔吐和發(fā)紺; 2) 靜注亞甲藍(美藍)解救高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白;,1)連續(xù)服用23周后 即可出現(xiàn); 2)本類藥物存在交叉耐受性; 3)耐受性機制: 硝酸酯類在細胞內(nèi)生成NO過程中 巰基(SH基)氧化 SH基消耗, 含量減少 4)間歇給藥法: 停藥12周,使耐受性消退; 長效類制劑:68小時/日無藥作用間隙,硝酸甘油 Nitroglycerin,3. 耐受性:,普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol) 阿替洛爾(atenolol)、拉貝洛爾(labetalol),第三節(jié) 受體阻斷藥,受體阻斷藥可使心絞痛病人心絞痛發(fā)作次數(shù)減少、 改善缺血性心電圖、增加患者運動耐量、減少心肌耗氧 量、改善缺血區(qū)代謝,縮小心肌梗死范圍,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】 1.對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定性心絞痛; 2.變異性心絞痛不宜應(yīng)用: -受體阻斷受體相對占優(yōu)勢易致冠狀動脈收縮; 3.對心肌梗塞亦有效:但心肌收縮力,慎用。 4.-受體阻斷藥和硝酸酯類合用:選作用時間相近的藥物 優(yōu)點:減慢心率 缺點:心室容積增大,-受體阻斷藥 pro
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