中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類.ppt

第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs,3,第三節(jié) 抗精神失常藥 Antipsychotic Drugs,抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。 主要包括： 抗精神病(精神分裂癥)藥 （Antipsychotic drugs） 抗焦慮藥 (Antianxiety drugs) 抗抑郁藥 (Antidepressant drugs) 抗躁狂藥 (Antimanic drugs),5,藥物特點,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用 長期應(yīng)用一般無成癮性,6,作用機制,病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。,本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 。,7,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,吩噻嗪類 噻噸類（硫雜蒽類） 丁酰苯類 二苯氮類 其他類,一、吩噻嗪類,1. 發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)特點,鹽酸氯丙嗪,異丙嗪（非那根）,9,母核 + 側(cè)鏈,2. 氯丙嗪的合成路線,10, 還原性 鑒別反應(yīng)（HNO3、FeCl3）,苯并噻嗪母環(huán)，易氧化,注射液 在日光作用下 變質(zhì)，pH值下降 部分病人 用藥后發(fā)生 嚴(yán)重的光化毒反應(yīng),3. 理化性質(zhì),11,4. 體內(nèi)代謝,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等,12,代謝過程,側(cè)鏈去N-甲基 側(cè)鏈的氧化,13,5. 臨床應(yīng)用,多方面的藥理作用，安定作用較強 治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運動功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運動功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。 以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。,6. 構(gòu)象特點：,氯丙嗪的單晶結(jié)構(gòu),多巴胺的單晶結(jié)構(gòu),16,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯 抗精神病作用變?nèi)?17,7. 吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時間。 制成供注射的長效藥物，維持13周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。,R 藥 名 -COC6H13 奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate),長效抗精神病藥物前藥,氟奮乃靜(Fluphenazine),以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性更強的氟奮乃靜,R 藥 名 -COC6H13 氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奮乃靜癸酸酯(Fluphenazine Decanoate),二、噻噸類（硫雜蒽類）,抗精神病: ZE；抗組胺作用： E Z,具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有較強的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。,氯普噻噸(泰爾登),哌替啶 鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛作用增強,鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強,三、丁酰苯類,氟哌啶醇（Haloperidol）,鎮(zhèn)靜作用強于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神??； 有錐體外系的副作用及致畸作用； 作用時間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。,其他同類藥物,四、二苯并二氮類,非典型抗精神病藥物：其它機理，如拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕 典型抗精神病藥物：DA受體阻斷劑，錐體外系副作用大,X=NH 二苯并二氮類 X=O 二苯并氧氮類 X=S 二苯并硫氮雜類,錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運動與平衡。這種調(diào)節(jié)功能有賴于其調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿的動態(tài)平 衡，當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿相對增多時，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)的癥狀 出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀 急性 肌張力障礙，出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難 靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；遲發(fā)性運動障礙，出現(xiàn)口舌頰三聯(lián)征，如吸 吮、舔舌、咀嚼等，這就是錐體外系反應(yīng)。,27,氯氮平 Clozapine,1. 結(jié)構(gòu)特點 屬二苯并二氮類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限,28,2. 臨床應(yīng)用,廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應(yīng)輕 對其他藥物治療無效的病人也可能有效,29,3. clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物,30,4. 構(gòu)效關(guān)系,集中在2，5，8位的取代 得到一系列常用藥物,31,研究目標(biāo),分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙,32,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,33,第四節(jié) 抗抑郁藥 Antidepressants,34,抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強烈的自殺傾向。 臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。 WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。 原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁癥屬精神病,35,按作用機制分類： 去甲腎上腺素重攝取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs） 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs） 單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs） 非典型抗抑郁藥,36,一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑 （三環(huán)類抗抑郁藥）,發(fā)現(xiàn)過程：,37,臨床應(yīng)用： 抗抑郁和抗膽堿能作用較強，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。,38,吸收、代謝： 口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明（desipramine） 丙咪嗪起效較慢； 地昔帕明，是一個強效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強，目前已經(jīng)單獨成藥。,39,Metabolic route of imipramine,40,41,作用,本品適用于治療 內(nèi)源性抑郁癥 反應(yīng)性抑郁癥 更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿,42,二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑,非三環(huán)類抗抑郁藥 外消旋體,抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。 選擇性強，副作用明顯低于三環(huán)類。,43,代謝,肝臟中代謝，腎臟中消除； 二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。,44,立體結(jié)構(gòu)和代謝,含手性碳原子 用外消