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第32章 皰疹病毒 （Herpes viruses）,1,皰疹病毒 (Herpes virus) 是一類中等大小、結構相似、有包膜的DNA病毒。與人類有關的皰疹病毒稱為人類皰疹病毒(Human herpes virus,HHV)。,僅次于流感病毒的引起人類病毒性疾病 的病原體,2,分類根據其生物學特性分為： 皰疹病毒： 宿主范圍廣，復制周期短，引起細胞病變迅速， 可在感覺神經節(jié)內建立潛伏感染。如HSV、VZV。 皰疹病毒： 宿主范圍較窄，增殖周期較長，引起感染細胞形成巨細胞，可在淋巴-網狀內皮細胞、分泌腺細胞等細胞中建立潛伏感染。如CMV、HHV-6、HHV-7。 皰疹病毒： 病毒宿主范圍最窄，靶細胞主要是B細胞，病毒可在細胞內長期潛伏。如EBV、HHV-8。,3,皰疹病毒分類與潛伏細胞,4,人類皰疹病毒的致病性,型別 名稱 所致疾病 HHV-1 單純皰疹病毒 I 型 齦口炎、唇皰疹、角、結膜炎、腦炎、甲溝炎 HHV-2 單純皰疹病毒 II 型 生殖器皰疹、新生兒皰疹、宮頸癌？ HHV-3 水痘-帶狀皰疹病毒 水痘、帶狀皰疹、肺炎、腦炎 HHV-4 EB病毒 傳染性單核細胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽 癌？ HHV-5 巨細胞病毒 傳染性單核細胞增多癥、巨細胞包涵體病、肝炎 間質性肺炎、視網膜炎、嬰兒畸形 HHV-6 嬰幼兒急疹、間質性肺炎、骨髓抑制 HHV-7 不明確 HHV-8 Kaposi肉瘤,5,形態(tài)結構：球形，120300nm。20面 體對稱；有雙層脂類糖蛋白包膜， 包膜上有小刺突。,皰疹病毒的共同特點：,2. 病毒DNA和基因結構 線性dsDNA，長125229kb，含 71208個基因，編碼67197種蛋白。 根據病毒DNA 重復序列的存在及其位置，基 因組可分為A、B、C、D、E、F等6組。B和F 組與人類疾病無關。,6,3. 除EBV、HHV6外均能在人二倍體細胞核內復制，產生明顯的CPE，核內有嗜酸性包涵體。病毒可通過細胞間橋直接擴散。感染細胞與鄰近未感染的細胞融合，形成多核巨細胞。,7,4. 病毒感染宿主細胞可主要表現為： 顯性感染：病毒增殖，細胞破壞，出現臨床 癥狀。 潛伏感染：病毒不增殖，也不破壞細胞，病 毒與宿主細胞處于暫時平衡狀態(tài)。 整合感染：病毒基因組的一部分可整合于宿 主細胞的DNA中，導致細胞轉化。 先天性感染：病毒經胎盤感染胎兒，造成胎 兒畸形。,8,第一節(jié) 單純皰疹病毒 （herpes simplex virus，HSV）,9,HSV具有典型的皰疹病毒科病毒的形態(tài)特征。,一、生物學性狀,10,HSV的胞膜糖蛋白有11種，分別是分別是gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gL、gN和gM。其中： gpG：型特異性抗原，分gpG-1和gpG-2，代表HSV-1和HSV-2兩個血清型。 gpD：引發(fā)中和抗體的能力最強，是研制亞單位疫苗的最佳選擇。 gB和gD：與特異性細胞受體相互作用的病毒配體分子，與病毒的吸附有關。 gE是Fc受體，能與IgG的Fc段結合。 gH和gL形成復合物，與病毒入侵細胞有關。,11,HSV-I： 引起腰以上皮膚、粘膜、器官感染 HSV-II： 主要引起生殖器及腰以下的皮膚皰疹 病毒宿主范圍廣，體外培養(yǎng)可見細胞腫脹、變圓、核內嗜酸性包涵體,12,人群感染率高，廣泛存在潛伏感染 傳染源 病人和健康帶毒者 傳播途徑 直接密切接觸、性接觸、飛沫 HSV-1：口腔或污染的手及飛沫感染 HSV-2：性接觸傳播，凡與患有陰莖皰疹的 男性發(fā)生一次性接觸的女性，約有 80%可受感染,二、致病性與免疫性,13,HSV-1,直接密 切接觸,嬰幼兒等 易感者,齦口炎、皰疹性角 膜結膜炎、皮膚皰疹性濕疹、皰疹性甲溝炎或皰疹性腦炎等,HSV-2,性接觸,原發(fā)性生殖器皰疹,(一)感染類型： 1.原發(fā)感染：,初次顯性感染很少見，絕大多數無癥狀,14,2.潛伏與再發(fā)感染： （1）潛伏場所： HSV-1：三叉神經節(jié)和頸上神經節(jié) HSV-2：骶神經節(jié) （2）再發(fā)感染： 病毒受激發(fā)而由潛伏轉為增殖感染，而引起復發(fā)性局部皰疹,HSV-I：腰以上皮膚黏膜皰疹 HSV-II：腰以下及外生殖器皮膚黏膜皰疹,HSV-I與HSV-II可能與唇癌和宮頸癌有關,15,3.先天性及初生兒感染：,流 產 早 產 死 胎 先天性畸形,新生兒皰疹,胎盤,產道,母體,16,唇皰疹,齒齦炎,膿性指頭炎,與HSV-1感染有關的主要疾病,17,與HSV-2感染有關的主要疾病,18,垂直傳播或分娩時感染,與HSV-2感染有關的主要疾病,19,HSV-2與子宮頸癌的關系 根據： 患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌的發(fā)病率高 宮頸癌患者抗HSV-2抗體陽性率高，效價也高 用免疫熒光檢查子宮頸癌脫落細胞涂片可在細胞中查到HSV-2抗原 HSV-2作用于地鼠胚成纖維細胞培養(yǎng)可引起細胞轉化，將轉化細胞注射地鼠可誘生腫瘤 宮頸皰疹與宮頸癌好發(fā)部位相似，都在鱗狀上皮和柱狀上皮交界處 分子雜交試驗證明宮頸癌細胞中有HSV-2的基因片斷并有特異性mRNA存在,20,三、微生物學檢查,病毒分離 取病人唾液、宮頸、陰道分泌液等 接種易感細胞中培養(yǎng)12天 細胞腫脹，變圓，相互融合等病變，可作初步診斷 抗原檢測 用IFA、ELISA等方法直接檢測細胞內或分泌液中抗原， 快速診斷HSV感染 抗體檢測 補體結合試驗，ELISA抗體，可用于原發(fā)感染診斷 復發(fā)感染時很難觀察到抗體效價上升 檢測脊髓液抗體，對神經系統(tǒng)HSV感染有重要意義,21,四、防治原則,預防 避免與患者接觸、防止醫(yī)院內感染 剖腹產預防新生兒感染 HSV有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不 宜用于人體 包膜蛋白（提純的gG、gD）亞單位疫苗 基因重組疫苗、多肽疫苗,22,治療,用5-碘脫氧尿嘧啶核苷(皰疹凈)、阿糖胞苷(Ara-A)等治療皰疹性角結膜炎有較好療效。 此外，近年發(fā)現無環(huán)鳥苷 及其衍生物脫氧鳥苷(VACV)可選擇地抑制HSV的復制，能縮短病程、減輕病狀，且毒性較低，臨床已用于治療口唇皰疹、皰疹性腦炎、生殖器皰疹等。但不能防止?jié)摲腥驹侔l(fā)。 單獨使用IFN對樹枝狀皰疹性角膜炎也有治療效果，如與上述藥物合用則效果更為顯著。,阿昔洛韋,23,第二節(jié) 水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus VZV）,24,與HSV相似： 潛伏神經細胞，引起復發(fā)感染 細胞免疫限制和防止重癥水痘 皮膚損傷以水皰為特征 編碼胸苷激酶, 對抗病毒藥物敏感 受感染的細胞出現嗜酸性包涵體和多核巨細胞。 與HSV不同： 呼吸道感染 通過病毒血癥播散至皮膚,一、生物學性狀,25,二、致病性與免疫性,（一）傳播途徑：呼吸道 （二）感染類型： 1.原發(fā)感染（多見兒童） VZV 兒童全身皮膚出現斑丘疹、 水皰疹、膿皰疹（向心性分布） VZV 成人病毒性肺炎 VZV 孕婦胎兒畸形、流產、死產,26,2.隱伏與再發(fā)感染 （1）潛伏場所 脊髓后根神經節(jié)或顱神經的感覺神經節(jié),（2）再發(fā)感染 形成沿感覺神經支配的皮膚分布，串聯(lián)成帶狀的帶狀皰疹,劇痛,27,28,病毒,經呼吸道、結膜、皮膚等處侵入人體,局部淋巴結增殖,進入血液散布到各個內臟繼續(xù)大量增殖,23周潛伏期,皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹,VZV的原發(fā)感染致病過程,29,1-10歲的兒童，潛伏期2-3周。起病較急，可有發(fā)熱、頭痛、全身倦怠等前驅癥狀。24小時內出現皮疹，迅即變?yōu)槊琢Ｖ镣愣勾蟮膱A型緊張水皰，周圍明顯紅暈，水皰的中央呈臍窩狀。約經2-3天水皰干涸結痂，痂脫而愈，不留疤痕。水疤期痛癢明顯，若因摧抓繼發(fā)感染時可留下輕度凹痕。皮損呈向心性分布，先自前顏部始，后見于軀干、四肢。粘膜亦常受侵，見于口腔、咽部、眼結膜、外陰、肛門等處。皮損常分批發(fā)生，因而丘疹、水皰和結痂往往同時存在，病程經過2-3周。若患兒抵抗力低下時，皮損可進行性全身性播散，形成播散性水痘。,30,水痘,水痘(Chicken Pox),31,兒童時期患過水痘愈合,病毒潛伏在脊髓后根神經節(jié)或腦感染神經節(jié)中,機體免疫力下降等條件刺激,病毒沿感覺神經軸索下行,該神經所支配的皮膚細胞內增殖,在皮膚上沿著感覺神經的通路發(fā)生串聯(lián)的水皰疹，形似帶狀,VZV復發(fā)感染的致病過程,32,帶狀皰疹（Shingles）,33,診斷：主要依靠臨床表現診斷 治療：阿糖腺苷和阿昔洛韋 IFN：限制疾病、緩解局部癥狀 預防：高效價免疫球蛋白 減毒活疫苗，接觸水痘后3日內接種仍然有效，但是疫苗保護不是終身的，在第一次接種疫苗后五年后有必要再次接種疫苗。,三、微生物學檢查法與防治,34,天胡荽,魚腥草(新鮮品)250克，加水適量，煎煮15-20分鐘后，濾出藥汁溫服，每日1劑，分3次服用。2-3劑見效，最多連續(xù)服5-7劑可收到理想療效。無不良反應及副作用。,35,空心蓮子草 （空心莧、革命草、水花生、過塘蛇、空心蕹藤菜、水蕹菜、螃蜞菊、假蕹菜 ）,36,第三節(jié) EB病毒,Epstein-Bar virus，EBV,37,（一）形態(tài)結構：類似HSV,一、生物學性狀,38,（二）抗原,1.增殖性感染表達的抗原 EBV早期抗原（early antigen，EA）： 具有DNA聚合酶活性 出現表示EBV增殖活躍，是細胞進入溶解周期有信號 EA抗體 ：出現于感染的早期,39,衣殼抗原（viral capsid antigen，VCA） 結構蛋白，存在細胞質和細胞核 VCA-IgM出現早，消失快 VCA-IgG出現晚，持續(xù)幾年 EBV膜抗原（membrane antigen, MA） 在細胞表面，屬包膜糖蛋白 MA-IgM：早期診斷 MA-IgG：可持續(xù)存在,40,潛伏感染 EBV感染B細胞或上皮細胞 潛伏感染 感染細胞含有少量EBV基因組 帶有EBV基因組的B細胞，可獲得在細胞培養(yǎng)中維持長期生長和增殖的能力，稱“轉化”或“永生化” 。,41,2.EBV潛伏期抗原 核抗原（EB nuclear antigen，EBNA） B細胞核內，為DNA結合蛋白。 EBNA-1 具有抑制細胞處理和提呈功能，允許感染細胞逃避CTL殺傷，以維持EBV基因組在感染細胞中。 EBNA-2與細胞永生化有關。 EBNA抗體：感染晚期,42,潛伏膜蛋白 （latent membrane protein, LMP）,在B細胞表面 LMP-1類似活化的生長因子，是一種致癌蛋白，能與細胞的抑癌蛋白即腫瘤壞死因子受體相關因子相互作用，改變細胞功能, 抑制細胞凋亡，引起B(yǎng)細胞的轉化。 LMP-2具有阻止?jié)摲《炯せ畹墓δ堋?43,二、致病性與免疫性,1.傳染源：健康帶毒者、隱性感染者和病人 2.傳播途徑：唾液傳播、輸血傳染 3.致病機制,44,EBV,口咽部上皮 細胞增殖,感染局部淋巴組織中的B細胞中復制,唾液,EBV釋放經唾液傳播,血液中EBV 感染的B細胞,多克隆被激活,活化T細胞,免疫球蛋白 異嗜性抗體,非典型淋巴細胞,細胞毒作用,45,Burkitt淋巴瘤 96100與EBV相關 瘤細胞含EBV、DNA和EBNA,（二）所致和相關疾病,傳染性單核細胞增多癥,急性淋巴組織增生性疾病。 臨床表現： 青春期初次感染較大劑量EBV者發(fā)病,發(fā)熱、咽炎、頸淋巴結腫大、脾腫大、肝功能紊亂以及非典型淋巴細胞明顯增多。,46,鼻咽癌,所有病例的癌組織中，含有EBNA和LMP，用PCR均能查到EBV基因組。 病人血清中有高效價抗VCA、EA IgG及IgM 。 鼻咽癌治療后好轉，抗體滴度下降。,淋巴細胞增生性疾病,瘤細胞100%與EBV有關 含有EBNA和LMP。,47,1.異嗜性抗體的檢測 輔助診斷：傳染性單核細胞增多癥 IgM型抗體：非特異凝集牛、綿羊RBC，但不凝集豚鼠腎細胞 抗體效價1:224有診斷意義,三、微生物學檢查法,48,牛紅細胞,豚鼠腎細胞,傳染性單核 細胞增多癥,血清病病人,正常人,49,2. EBV特異性抗體檢測 VCA-IgM +：表明EBV原發(fā)性感染 抗EA-D +：提示有發(fā)生鼻咽癌的可能 抗EA-R +：可能為非洲兒童惡性淋巴瘤 VCA-IgG：出現在疾病的早期 EBNA-IgG：出現在疾病的晚期,最近感染,VCA抗體 - EBNA抗體 +,VCA-IgG + EBNA-IgG +,以往感染,50,3.EBV DNA檢測 原位核酸雜交技術 PCR法 4.病毒的分離培養(yǎng) 人B細胞 臍血淋巴細胞,51,四、防治原則,測定EBV抗體可以早期診斷鼻咽癌 預防EBV感染的疫苗正在研制中,目前普遍應用的是以免疫酶法檢測EB病毒的IgA/VCA和IgA/EA抗體滴度，前者敏感度較高、準確性較低；而后者恰與之相反。故對疑及鼻咽癌者宜同時進行兩種抗體的檢測，這對早期診斷有一定幫助。對IgA/VCA滴度1:40和/或IgA/EA滴度1:5的病例，即使鼻咽部未見異常，亦應在鼻咽癌好發(fā)部位取脫落細胞或活體組織檢查。,52,Human cytomegalovirus （HCMV）,第四節(jié) 人巨細胞病毒,53,形態(tài)結構：與HSV極相似 宿主范圍：較窄，不感染其它動物；僅在成纖維細胞中增殖。 病毒生長慢，復制周期長36-48h,表現為細胞腫脹，核增大，形成巨大細胞，可形成嗜酸性包涵體，如“貓頭鷹眼”狀。,一、生物學性狀,54,pH5時，或置于5630分鐘，或紫外線照射5分鐘可被充分滅活。CMV的感染性對凍融或存于-20或-50均不穩(wěn)定，10%的家用漂白粉可使其感染性明顯降低。,55,傳染源：病人及隱性感染者 病毒潛伏部位：唾液腺、乳腺、腎臟、白細胞 及其他腺體。 傳播途徑:密切接觸、垂直傳播、輸血和器 官移植傳播。,二、致病性與免疫性,56,感染類型,先天性和圍生期感染 先天性感染率：0.5%2.5% 巨細胞包涵體?。?5%10%,。,母為原發(fā)感染時，30-40胎兒被感染，但僅5-10新生兒出生時出現多器官、多系統(tǒng)受損癥狀，其中20-30于新生兒期主要死于DIC ，肝功能衰竭或繼發(fā)嚴重細菌感染，其余大部分有后遺癥。90出生時無癥狀者中，10-15以后將出現后遺癥，而圍產期感染比宮內感染的百分率更高。有人報道約13%的母親的初乳和乳汁中有病毒排出,57,兒童和成人原發(fā)感染 通常呈隱性感染 潛伏部位：唾液腺、乳腺、腎臟、白細胞及其他 腺體。 免疫功能低下者感染 器官移植、