染色體病(3)

習(xí)題： 46, XY, del (7) ( q21: pter ) 46, XY, del (7) (pterq21:) 46, XY, inv (2) ( p13; q24) 46, XY, inv (2) ( p13q24) 46, XY, t(13;14) (p11q11 ) 46, XY, t(13;14) (p11;q11 ) 2號染色體在p35和q13處同時斷裂，斷片p35q13翻轉(zhuǎn)后重接 簡式：46，XX，inv（2）（p35q13） 詳式：46，XX，inv（2）（pterp35 : : q13 p35 : : q13qter）,染色體病,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 第十四章,染色體?。喝祟惾旧w數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變導(dǎo)致的遺傳性疾病。,染色體異常綜合征的特征： 1、先天性多發(fā)畸形,智力低下,生長發(fā)育落后,特殊皮膚紋理。 2、大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性,這類病人往往無家族史。 3、帶有畸變?nèi)旧w但表型正常的親代可將畸變?nèi)旧w遺傳給子代，引起子代染色體不平衡而致病。,第一節(jié) 染色體病發(fā)病概況,常見于自發(fā)流產(chǎn)胎兒、高齡孕婦的胎兒、先天畸形或發(fā)育異?；颊?、不育或流產(chǎn)夫婦。,染色體異常發(fā)生率,一、染色體病的發(fā)病率,（一）新生兒染色體異常發(fā)生率 新生兒染色體異常發(fā)生率波動于4.78.4，平均0.625%，以數(shù)目異常為多。 常見的常染色體數(shù)目異常有3種：21三體、18三體及13三體； 常見的性染色體數(shù)目異常有：45，X、47，XXX、47，XXY和47，XYY。,一、染色體病的發(fā)病率,（二）自發(fā)流產(chǎn)胎兒 約有一半由染色體異常導(dǎo)致,（三）產(chǎn)前診斷 對大于35歲的孕婦要進行產(chǎn)前診斷。 產(chǎn)前診斷中，Down綜合征約占染色體異常的一半。 只有2025%的Down綜合征胎兒能發(fā)育到出生。,一、染色體病的發(fā)病率,新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系,（四）染色體異常胎兒自發(fā)流產(chǎn)后再發(fā)風(fēng)險 流產(chǎn)胎兒的核型如果正常，再流產(chǎn)的胎兒多半核型正常；而當(dāng)母親有過1例染色體異常的自發(fā)流產(chǎn)胎兒后，再發(fā)風(fēng)險增高。,（五）生殖細胞的染色體異常 精子與倉鼠卵細胞融合技術(shù)分析人精子中期染色體。 分子細胞遺傳學(xué)技術(shù)直接測定人類精子間期細胞標本特定染色體的拷貝數(shù)。,一、染色體病的發(fā)病率,染色體核型分析 限于特殊面容、發(fā)育異?；蛴兄氯旧w畸變因素接觸史的患者,二、染色體分析的臨床指征,1、先天愚型 2、 18三體綜合征 3、 13三體綜合征 1、 Klinefelter綜合征 2、 XYY綜合征 3、XXX綜合征 4、Turner綜合征 1、 5p-綜合征 2、微小缺失綜合征,染色體數(shù)目異常的疾病,染色體結(jié)構(gòu)異常的疾病,常染色體異常,性染色體異常,第二節(jié) 常染色體病,Down綜合征也稱21三體綜合征或先天愚型。1866年英國醫(yī)生J Down首先描述，故命名為Down綜合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)。 本病具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩個特點，并很早就引起注意。1932年Wardenburg曾提議用染色體異常解釋本病。在建立人類染色體分析技術(shù)后，1959年法國細胞遺傳學(xué)家Lejeune首先證實本病的病因是多了一個小的G組染色體（后來確定為21號），故本病又稱為21三體綜合征。,Down綜合征,FISH（熒光原位雜交技術(shù)）檢測21三體綜合征結(jié)果 左圖：以13（綠色）21（紅色）為探針，顯示13號和21號染色體為正常； 中圖及右圖：21三體綜合征病例的FISH結(jié)果，有三個紅色信號（21號）。,（一）癥狀： 中度或重度智力低下； 患者有特殊面容；特殊皮膚紋理及指（趾）形態(tài)畸形； 50%左右的患兒有先天性心臟病； 患兒常有肺炎等呼吸道感染，白血病發(fā)生率高； 男性患者常有隱睪，無生育能力，女性患者部分有生育能力。 壽命較短，且患者到中年時大腦呈現(xiàn)淀粉樣斑，與Alzheimer病相符，伴癡呆癥狀。,斜眼 內(nèi)眥贅皮 鼻柱扁平 朝天鼻 人中平滑 上唇薄 。,內(nèi)眥贅皮,內(nèi)眥贅皮是指在內(nèi)眥角前方的一片垂直的皮膚皺襞，它遮掩著內(nèi)眥角，使內(nèi)眥角角度較沒有內(nèi)眥贅皮的人為小，它還遮擋部分視野，使有雙重臉的人只能形成“半雙”，而影響眼的美觀。,特殊皮膚紋理及 指（趾）形態(tài)畸形,皮紋改變，指短，第5小指中節(jié)骨骼發(fā)育不全，小指內(nèi)彎，僅有一條褶線，50有通貫掌。三叉點升高，尺箕增多，足底球部為脛側(cè)弓形紋，草鞋足。,Down綜合征的臨床特征,（二）Down綜合征的發(fā)生率 新生兒的DS發(fā)生率約為1/10002/1000，據(jù)估計我國目前大約有60萬以上的DS患兒，按目前的出生率，我國平均20分鐘就有一例DS患兒出生，全國每年出生的DS患兒可多達27000例左右。 發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高，尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時，發(fā)生率明顯增高。有資料表明父親的年齡也與本病發(fā)病率有關(guān)，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)均可造成精子的老化和畸形，當(dāng)父親年齡超過39歲時，出生患兒的風(fēng)險將會增高。,（三）Down綜合征的遺傳分型 游離型： 嵌合型： 易位型：,93%，主要原因是父親或母親形成配子時21號染色體的不分離。,2%，主要原因是有絲分裂不分離的結(jié)果，病情可輕可重。,5%，可以是新的突變的，也可以是遺傳的。,游離型（21三體型）即標準型。據(jù)統(tǒng)計，此型約占全部患者的92.5。 核型為47，XX（XY），+21。 此型的發(fā)生絕大部分與父母核型無關(guān)，它是生殖細胞形成過程中，在減數(shù)分裂時不分離的結(jié)果。 染色體不分離發(fā)生在母方的病例約占95，另5見于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離。 此外，不能排除某些表型正常的母親實際是21三體細胞很少的嵌合體，如果其生殖細胞中嵌合21三體細胞，她們的子女就有可能遺傳獲得額外的21號染色體。,（一）游離型,此型較少見，約占2。發(fā)生的原因： 一是由于生殖細胞減數(shù)分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動遲緩引起部分細胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失而形成含有47，+21/46兩個細胞系的嵌合體，由此形成的嵌合體的發(fā)生率與標準的三體型一樣，隨母親年齡的增加而增加。 二是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在第一次卵裂以后的某次有絲分裂，所有嵌合體內(nèi)都有正常的細胞系。不分離發(fā)生得越晚，正常細胞系所占比例就越多，則此患者癥狀就越輕。不分離形成的嵌合體與母親年齡無關(guān)。,（二）嵌合型,21 三體型,易位型,此型約占5，增加的一條21號染色體不獨立存在，而是與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位，染色體總數(shù)為46，其中一條是易位染色體。 D/G易位: 如46，XX（XY），-14，+t(14q21q); G/G易位: 如46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。,（三）易位型,患者的易位染色體，如果是由親代傳遞而來的，其雙親之一通常是表型正常的染色體平衡易位攜帶者，其核型為 45，-D, -21，+t(Dq21q) 或 45，-G, -21，+t(Gq21q)。,（三）易位型,配子,F1,攜帶者,21單體,易位型14三體,14單體,正常,易位型 先天愚型,問題 【1】 14/21平衡易位易位攜帶者與正常人婚配產(chǎn)下唐氏綜合征患者的概率是？ 1/3 【2】21/21平衡易位攜帶者與正常人婚配產(chǎn)下唐氏綜合征患者的概率是？ 100%,四、Down綜合征發(fā)生的分子機制 （一）21號染色體的分子解剖學(xué) 2000年5月，由日、德等國科學(xué)家通力合作的人類21號染色體DNA序列測定工作完成，論文在Nature發(fā)表。21號染色體是人類染色體中最小的一條，由5.1106bp組成，約長46cM，包含6001000個基因，占整個人類基因組的1.7。用染色體顯帶技術(shù)顯示21號染色體短臂分1區(qū)3帶，長臂分2區(qū)，1區(qū)僅有1帶，2區(qū)分2帶，各帶又可分出亞帶，2區(qū)2帶可分為3個亞帶。,21q各區(qū)帶特定標記與相關(guān)表型,五、Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防 （一）Down綜合征的診斷 1臨床篩查 DS臨床診斷的正確率甚高，90以上的病例根據(jù)典型的DS面容及智力低下即可作出診斷。但新生兒期患者有時面容不夠典型，又難以觀察智力反應(yīng)，故易被忽視而漏診，所以還應(yīng)進行染色體分析予以確診，這將對遺傳咨詢提供依據(jù)，特別是查出易位型患者，追查其家系染色體，檢出平衡易位攜帶者，可預(yù)防患兒的再出生。,2染色體檢查 3血液學(xué)改變 DS病人白細胞計數(shù)正常，中性粒細胞相對增多，分葉少且呈核左移。新生兒在感染時易出現(xiàn)類白血病反應(yīng)，血紅蛋白F和血紅蛋白A2升高，無需治療，能自發(fā)恢復(fù)，但常在12年后出現(xiàn)真正的白血病。 4酶的改變 過氧化物歧化酶（SOD-1）基因定位于21q22。21三體綜合征患者細胞中SOD-1的含量較正常人高50。中性粒細胞的堿性磷酸酶活性也較正常人高50，其基因也定位于21號染色體上。,（二）Down綜合征治療 目前對促進智能發(fā)育無特效藥物，可試用-氨酪酸、谷氨酸、維生素B6、葉酸等，對促進小兒精神活動、提高智商可能有一些作用。對先天性心臟病，可用抗生素和心臟外科手術(shù)治療以延長病人的壽命。 （三）Down綜合征預(yù)防 1為防止DS患兒的出生，對35歲以上的孕婦、30歲以下但生育過DS患兒的孕婦或其雙親之一是平衡易位攜帶者或嵌合體者應(yīng)作產(chǎn)前檢查； 2年齡在30歲以下，且生過21三體患兒及一級親屬中有DS患者或有平衡易位攜帶者的婦女，應(yīng)作染色體檢查； 3此外育齡婦女妊娠前后應(yīng)避免接受較大劑量射線照射，不隨便服用化學(xué)藥物，預(yù)防病毒感染。,（四）Down綜合征預(yù)后 3/4的DS胎兒在懷孕期已自發(fā)流產(chǎn)，且大部分發(fā)生在妊娠3個月內(nèi)，僅約1/4胎兒能活到出生。 患者智力低下，缺乏抽象思維能力，精神運動性發(fā)育缺陷，但許多患者經(jīng)過訓(xùn)練可以學(xué)會讀和寫，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃飯等。 一些人還可以達到接近邊緣的社會適應(yīng)力。但絕大部分人都不能靠自己在社會上活動。 DS患者在30多歲時智能便開始下降，通常伴隨著社交能力的逐漸喪失和情緒衰退，這些表現(xiàn)是Alzheimer病的癥狀，但這些癥狀出現(xiàn)過早。 隨著醫(yī)療水平的不斷提高，現(xiàn)在的DS患者的生存期比以前感染未能被控制時要長。許多人可以活到成年。但一般壽命比正常人短，只有8%的患者活過40歲。,（五）Down綜合征的遺傳咨詢 孕中期用孕婦血清標記物篩查DS胎兒。由于DS胎兒的孕婦血清的AFP（甲胎蛋白）及UE3（雌三醇）低于平均水平，HCG（絨毛膜促性腺激素）高于平均水平，因此對妊娠期（孕1521周）的孕婦測定此三項值，即所謂的“三聯(lián)篩查”，再結(jié)合孕婦年齡，計算出危險度，以決定是否行產(chǎn)前診斷，其檢出率為4883，假陽性率約5。 在孕早期（孕1113周）DS胎兒的母血清中二聚體抑制素A含量明顯升高，也可篩查DS胎兒，是一種敏感、特異的新方法，且可提早診斷，減輕孕婦痛苦，較三聯(lián)篩查更具優(yōu)越性；其檢出率為65，假陽性率為4。,對于各種平衡易位型攜帶者，其遺傳后果也不完全相同： Dq21q平衡易位的攜帶者僅可產(chǎn)生三種胎兒：正常胎兒、平衡易位者、易位型三體患兒，即產(chǎn)生患兒的風(fēng)險為33.3。 實際風(fēng)險低于理論值：Dq21q易位攜帶者若是母親，生育患兒的風(fēng)險為1015；如為父親，則風(fēng)險為5或更小。 21q21q易位攜帶者雖不常見，但尤為重要，其后代將100為三體型患兒，所以21q21q攜帶者不宜生育。,46,XX(XY),14,t(14;21)(p11;q11),45, XX(XY), 14, 21, t (14;21)(p11;q11),46，XX（XY），-14，+t(14q21q) 45，XX（XY），-D, -21，+t(Dq21q),發(fā)病率： 新生兒中為1/3500-1/8000。 男女性別比為1:4，可能女性易存活。 癥狀 生命力嚴重低下，生長發(fā)育障礙，智力低下。 多發(fā)畸形，95胎兒流產(chǎn)。 出生后1/3在1個月內(nèi)死亡，50在2個月內(nèi)死亡，90以上1歲內(nèi)死亡，只有極個別病人活到兒童期。,18-三體綜合征 （Edwards綜合征）,主要臨床表現(xiàn),智力低下，生長發(fā)育障礙。 頭長而枕部凸出，小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮，嘴小，小頜，耳位低，耳廓畸形。 95%的患者有先天性的心臟病。,特殊握拳姿勢: 3、4指向掌心，1、2、5重疊其上。指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過多，約 13患者為通貫掌。 下肢最突出的是“搖椅樣底足”。,圖注：嵌合型18三體患者（46，XY/47，XY，+18）及其母親。,核型與遺傳學(xué) 80患者為47，+18，發(fā)生與母親年齡增大有關(guān)；另10為嵌合型，即46/47，+18；其余為各種易位。,18（藍色）X(綠色) Y（紅色）,發(fā)病率： 新生兒中約1/25000。 女性明顯多于男性。 發(fā)病率與母親年齡增大有關(guān)。 癥狀 患者的畸形比上述兩種綜合征嚴重。 死亡率高，出生體重低，多發(fā)畸形，生長發(fā)育遲緩。 99以上的胎兒流產(chǎn)，出生后45患兒在1個月內(nèi)死亡，90在6個月內(nèi)死亡。,13-三體綜合征（Patau綜合征）,主要臨床表現(xiàn),嚴重智力低下，生長發(fā)育遲緩，存活率低，多死于嬰兒期。 顱面部畸形：小頭，前腦發(fā)育差，眼球小，常有虹膜缺損，2/3患兒有上唇裂，并常伴有腭裂。, 常見多指（趾），手指彎曲變形、通貫手，馬蹄內(nèi)翻足。,13三體綜合征,（二）核型與遺傳學(xué) 80的病例為游離型13三體，即47，+13。 其次為易位型，以13q14q為多見，約占易位型的58，13q13q占38，13q15q占4。 少數(shù)病例為與正常細胞并存的嵌合型，即46/47，+13，一般體征較輕。,核型： （1）47，XX（XY），+13， 80 （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+13 ， 5% （3）46，XX（XY），-14，+t（13q14q）。 1015,核型：46，XX(XY)，del(5)(p15) 發(fā)病率： 1/50000。在智能低兒中約占1%1.5，在小兒染色體病中占1.3。 遺傳學(xué) ：本病是5p15缺失引起（ 80為單純?nèi)笔В?配子形成過程中或者受精卵卵裂時5號染色體斷裂。,5p綜合征（貓叫綜合征）,因喉肌發(fā)育不良致哭聲如貓叫,微小缺失綜合征（small deletion syndrome）是由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病的總稱，缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定。大部分病例的具體致病基因還未得到鑒定。,微小缺失綜合征,常染色體斷裂綜合征患者染色體易斷裂重排，故亦稱染色體不穩(wěn)定性綜合征。主要因DNA修復(fù)機制有缺陷。對各種致染色體斷裂劑的敏感性高度增加?；颊唧w細胞常有標記染色體存在，易患白血病及其他惡性腫瘤。包括著色性干皮病、Bloom綜合征、Fanconi貧血和共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥。,常染色體斷裂綜合征,第四節(jié) 性染色體病,一般而言，因X、Y染色體外顯基因少，使性染色體不平衡的臨床表現(xiàn)減少到最低限度，故沒有常染色體病嚴重。 大多患者在嬰兒期無明顯臨床表現(xiàn)，要到青春期因第二性征發(fā)育障礙或異常才會就診。,性染色體病的共同特征： 性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。,（一）先天性睪丸發(fā)育不全 Klinfelter綜合征 發(fā)病率：男性新生兒達12/1000 癥狀： 表型男性，患者身材高，四肢長，無胡須，體毛少，喉結(jié)不明顯，皮膚細嫩，性情體態(tài)均表現(xiàn)女性化趨勢，陰莖和睪丸一般較小；不育；部分患者智力低下，精神異常。 此外，患者易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。,一、性染色體數(shù)目異常,臨床特征,體毛稀疏,四肢修長,臀部體態(tài)似女性,睪丸發(fā)育不良,乳房發(fā)育,Klinefelter綜合癥,核型與遺傳學(xué) 80%90的病例為47，XXY； 約10%15為嵌合型，常見的有46，XY/47，XXY、46，XY/48，XXXY等； 此外還有48，XXXY、49，XXXXY、48，XXYY等。 嵌合型患者中若46，XY的正常細胞比例大時臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。,本征額外的染色體由細胞分裂時染色體的不分離產(chǎn)生，約1/2病例來自父方第一次減數(shù)分裂不分離，1/3來自母方的第一次減數(shù)分裂，余為母方的第二次減數(shù)分裂或合子的有絲分裂不分離。,治療 在染色體分析確診后，于青春期用雄激素替代治療，以維持男性表型，改善患者心理狀態(tài)。若療效不佳，不必久用。男性乳房發(fā)育，可手術(shù)切除。,(二)性腺發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征） 核型：45，X 發(fā)病率： 在新生女嬰中約為1/5000，但在自發(fā)流產(chǎn)胎兒中可高達18%20，本病在懷孕胎兒中占1.4，其中99流產(chǎn)，即在宮內(nèi)不易存活。,1938年，Turner首先描述,1954年，發(fā)現(xiàn)患者的 X 染色質(zhì)呈陰性,1959年，F(xiàn)ord證實患者核型為45, X,身材矮小(120m-140m)， 性發(fā)育幼稚，外生殖器和乳房幼稚型，乳間距寬， 性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、不育。 肘外翻，上眼瞼下垂，后 發(fā)際低， 50%有蹼頸，皮膚色素增多。 智力正?；蜉p度障礙。,臨床表現(xiàn)：,核型與遺傳學(xué):,（1）X單體型：45，X（約占60）,起源于減數(shù)分裂x染色體的不分離。其中80源于父親減數(shù)分裂。,核型和遺傳學(xué) 本病的單個X染色體大多來母親，也即約75的染色體丟失發(fā)生在父方，約10的丟失發(fā)生在合子后卵裂早期。,本征患兒多數(shù)智能發(fā)育正常，因此，改善其最終成人期身高和性征發(fā)育是保證患兒心理健康的重要措施。 診斷明確后，即可用基因重組人生長激素，可使患兒身高明顯出長。,用藥期間應(yīng)定期檢測甲狀腺功能和骨齡發(fā)育情況。當(dāng)患兒骨齡達12歲以上時即可給予口服小劑量雌激素治療，以促使乳房和外陰發(fā)育。,預(yù)后及治療,預(yù)后及治療 青春期用女性激素治療可以促進第二性征和生殖器官的發(fā)育，月經(jīng)來潮，改善患者的心理狀態(tài)，但不能促進長高和解決生育問題。有用低劑量的雌、雄激素和生長激素治療本病矮小身材，每種藥在短期內(nèi)或許有效，但對大量患者的治療尚在研究中。,核型：47，XYY 發(fā)病率：男嬰中發(fā)生率約為1/900 癥狀： 表型男性，身材高大，常超過180cm。脾氣暴躁，行為過火，自制力差，常有攻擊性行為；大部分患者性發(fā)育正常有生育能力，少數(shù)患者可見隱睪，睪丸發(fā)育不全，尿道下裂。 個別患者生育XYY的子代，然而大多生育正常子代。,XYY綜合征（超雄綜合征）,1967-1972 蘇格蘭，愛丁堡 47， XYY 男孩18歲時的平均身高 188.1cm 父親：174.1 cm; 母親：162.8cm 患者性發(fā)育正常，生育能力正常，智力正常但常伴有學(xué)習(xí)困難。,超雄 supermale?,Richard Speck,易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學(xué)，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。,核 型,精子形成過程中,YY不分離 23,X 24,YY 47,XYY,核型：47，XXX 發(fā)病率：女性新生兒1/1000 癥狀： X三體女性可無明顯異常，約70病例的青春期第二性征發(fā)育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良； 1/3患者可伴先天畸形，如先天性心臟病、髖脫位；部分可有精神缺陷。約2/3患者智力稍低。,X三體綜合征（超雌綜合征）,核型和遺傳學(xué) X染色體越多，智力發(fā)育越遲緩，畸形亦越多見。核型多數(shù)為47，XXX，少數(shù)為46，XX/47，XXX，極少數(shù)為48，XXXX、49，XXXXX。 體細胞間期核內(nèi)X小體數(shù)目增多，額外的X染色體，幾乎都來自母方減數(shù)分裂的不分離。,常見的X染色體結(jié)構(gòu)異常有各種缺失、易位和等臂染色體。 （一）X短臂缺失（XXp-） Xp遠端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征，但性腺功能正常。 Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。 有研究顯示Xp11片段對卵巢的發(fā)育具有重要作用，此片段缺失會引起不孕。 X染色體長臂等臂染色體X，i（Xq）的臨床表現(xiàn)與此類似，因為也缺失了整個短臂。,二、X染色體的結(jié)構(gòu)異常,（二）X長臂缺失（XXq-） 缺失在q22遠端以遠者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其他諸如身材矮小等Turner綜合征體征。 缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其他體征。X染色體短臂等臂染色體X，i（Xp）與此類似。 Xq中間缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其他體征，可見中段缺失與Turner體征出現(xiàn)有關(guān)。,這類患者可由基因突變所致，雖然染色體正常，但染色體檢查可確定核型，將有助于診斷。,三、染色體正常的性發(fā)育異常,兩性畸形,患者體內(nèi)同時存在睪丸和卵巢組織。,患者體內(nèi)只存在一種性腺，而外生殖器和第二性征兼有不同程度的兩性特征。,患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。,（1）46，XX型： 有些AR遺傳；有些SRY基因易位到X染色體上。 （2）46，XY型：體內(nèi)有部分46，XX細胞。 （3） 46，XY / 46，XX型： （4） 46，XX / 47，XXY型： （5） 45，X / 46，XY型：,患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸形。 根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形兩類。,案例： 患者16歲，學(xué)生，因月經(jīng)從未來潮就診 婦科超聲檢查為未發(fā)現(xiàn)子宮樣回聲 入院治療，查體：身高170cm, 體重47KG。體型偏瘦，喉結(jié)生長，嗓音不粗，上肢體毛增多，但腋毛稀少。乳房發(fā)育I期。 婦科檢查：外陰發(fā)育幼稚，陰道為盲端，未觸及子宮及雙側(cè)附件。 染色體核型分析： 46, XY 診斷： 男性假兩性畸形-雄激素不敏感綜合征 腹腔鏡可探見雙側(cè)腹溝溝深環(huán)出現(xiàn)睪丸、附睪 行雙側(cè)睪丸及附睪切除手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)口服雌孕激素替代治療。,(1)男性假兩性畸性 性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間，副性征異常，部分有女性化表型。 雄激素合成障礙，AR遺傳，特發(fā)性男性假兩性畸性 睪丸女性化綜合征，又稱雄激素不敏感綜合征，雄激素受體基因（Xq11-q12）突變所致，為XR遺傳。,(2) 女性假兩性畸形 患者性腺為卵巢，但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向。核型向46，XX。X染色質(zhì)陽性，Y染色質(zhì)陰性。 常見原因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生，90%是21-羥化酶缺乏，而使促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌增多，雄激素合成過多，女性男性化。,（三）XX男性綜合征 約2/3病例中可檢出SRY基因，臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征（47，XXY）。 （四）XY女性綜合征 約15病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)。,第五節(jié) 染色體異常攜帶者,染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上認為二倍體的表型正常個體。 主要可分為易位、倒位兩類 臨床特征是在婚后引起不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形和智力低下兒等。 在不育與流產(chǎn)夫婦中，染色體異常攜帶者占36。 因此，為了防止染色體病患兒的出生，檢出攜帶者、進行產(chǎn)前診斷，具有重要意義。,案例： 患者女，29歲結(jié)婚，丈夫30歲，非近親結(jié)婚，婚前雙方家族未發(fā)現(xiàn)畸形兒。 第一孕：婚后1年，36周順產(chǎn)分娩一男嬰，重度窒息，多發(fā)畸形，家人放棄，生后一小時死亡。 第二孕：婚后2年，孕28周發(fā)現(xiàn)死胎而引產(chǎn)。 第三孕：婚后7年，孕38周順產(chǎn)一男嬰，無窒息，但出生后因多系統(tǒng)發(fā)育缺陷在21天死亡。 染色體核型分析： 第一胎：47，XY, +der(22)t(11;22)(q23;q11) 第二胎：46，XX, t(11;22)(q23;q11) 第三胎：47，XY, +der(22)t(11;22)(q23;q11) 母親：46，XX, t(11;22)(q23;q11), 確診為平衡易位攜帶者 父親：46， XY,一、易位攜帶者,（一）相互易位攜帶者 1、非同源染色體相互易位 如果夫婦中的一方為某一非同源染色體間的相互易位攜帶者，如46，XX(XY)，t(2；5)(q21；q31)攜帶者，根據(jù)配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對的特性，在第一次減數(shù)分裂中期將形成相互易位型的四射體。 經(jīng)過分離與交換，理論上至少將形成18種類型的配子。它們分別與正常的配子相結(jié)合，則可形成18種類型的合子，其中僅一種正常，一種為表型正常的平衡易位型攜帶者，其余16種均不正常。,（四射體照片）,相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。,四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB, CD)；一種為易位攜帶者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色體。,對 位： AB CD AD CB 鄰 位1： AB CB AD CD 鄰 位2： AB AD CB CD 3：l： AB CB CD AD CB CD AD AB,3：l： CD AD AB CB AD AB CB CD,2同源染色體間的相互易位 同源染色體間的相互易位不可能形成正常配子，也不能分娩正常的后代。 在配子形成的減數(shù)分裂中，可形成易位圈，經(jīng)過在易位圈中的奇數(shù)互換，可形成4種類型的配子，其中3種具有部分重復(fù)和缺失的染色體，一種為正常配子，即可形成正常的后代。 因此，在遺傳咨詢中不能簡單地根據(jù)分離比率勸止妊娠，而應(yīng)建議在宮內(nèi)診斷的監(jiān)護下選擇生育正常胎兒。,一、易位攜帶者,(二)羅氏易位攜帶者 1同源羅氏易位 如果夫婦中一方為同源染色體之間的羅氏易位攜帶者，如t(13q；13q)、 t(21q；21q)等，其在配子形成中僅能產(chǎn)生兩種類型的配子，其與正常配子相結(jié)合，則形成三體型和單體型的合子。 2非同源羅氏易位 夫婦中一方為非同源羅氏易位攜帶者時，其配子在形成過程中，一條易位的染色體和兩條未易位的染色體配對，即三條染色體配對形成三價體，三價體不同的分離形式可形成6種不同的配子，受精后則形成6種合子，其中只有一種可發(fā)育為正常個體，一種為與親代類似的攜帶者，其 余4種均為染色體異?；颊呋蛄鳟a(chǎn)胚胎。,倒位環(huán)(inversion loop),二、倒位攜帶者,（一）臂間倒位攜帶者,倒位片段越短，則重復(fù)和缺失的部分越長 倒位片段越長，則重復(fù)和缺失的部分越短,二、倒位攜帶者,（一）臂間倒位攜帶者,在第一次減數(shù)分裂中將形成特有的倒位圈，經(jīng)過在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)互換，理論上將形成4種不同的配子。 一種具有正常染色體，一種具有倒位染色體，其余兩種均帶有部分重復(fù)和缺失的染色體。 其遺傳效應(yīng)主要決定于重復(fù)和缺失片段的長短及其所含基因的致死效應(yīng)。,二、倒位攜帶者,（一）臂間倒位攜帶者,對三體型或單體型能存活的染色體： 其倒位片段越短，則重復(fù)和缺失的部分越長，配子和合子正常發(fā)育的可能性越小 臨床上表現(xiàn)的婚后不育、月經(jīng)期延長、早期流產(chǎn)以及死產(chǎn)的比例越高，而分娩出畸形兒的可能性卻越低；,二、倒位攜帶者,（一）臂間倒位攜帶者,若倒位片段越長，則重復(fù)和缺失的部分越短，其配子和合子正常發(fā)育的可能性越大，分娩出畸形胎兒的危險率越高。 對其它染色體來說，除了倒位片段的長短以外，更重要的是應(yīng)考慮重復(fù)和缺失片段上所攜帶的基因的致死效應(yīng)。,（一）臂間倒位攜帶者,（一）臂內(nèi)倒位攜帶者,形成4種不同的配子，一種含有正常染色體，一種含有倒位染色體，其余2種分別含有部分重復(fù)和缺失的無著絲粒片段或雙著絲粒染色體。 由于流產(chǎn)發(fā)生的時期過早，臨床上往往僅可觀察到月經(jīng)期延長、多年不孕，而無明顯的停經(jīng)史；無著絲粒片段在合子卵裂中，將被丟失而造成單體型胚胎。,內(nèi) 容 小 結(jié),掌握：1、染色體的分類 2、21三體綜合征的三類核型 熟悉： 1、常見染色體病的主要核型 2、常見染色體病的發(fā)病機理 3、攜帶者的類型及危害 了解： 1、常見染色體病的典型臨床癥狀,1四倍體的形成原因可能是 A雙雌受精 B雙雄受精 C核內(nèi)復(fù)制 D不等交換 E染色體不分離 2如果在某體細胞中染色體的數(shù)目在二倍體的基礎(chǔ)上增加一條可形成 A單倍體 B三倍體 C單體型 D三體型 E部分三體型 3近端著絲粒染色體之間通過著絲粒融合而形成的易位稱為 A單方易位 B串聯(lián)易位 C羅伯遜易位 D復(fù)雜易位 E不平衡易位 4如果染色體的數(shù)目在二倍體的基礎(chǔ)上減少一條則形成 A單體型 B三倍體 C單倍體 D三體型 E部分三體型 5一個個體中含有不同染色體數(shù)目的三個細胞系，這種情況稱為 A多倍體 B非整倍體 C嵌合體 D三倍體 E三體型,7嵌合體形成的原因可能是 A卵裂過程中發(fā)生了同源染色體的錯誤配對 B卵裂過程中發(fā)生了聯(lián)會的同源染色體不分離 C生殖細胞形成過程中發(fā)生了染色體的丟失 D生殖細胞形成過程中發(fā)生了染色體的不分離 E卵裂過程中發(fā)生了染色體丟失 846，XY，t(4；6)(q35；q21)表示 A一女性細胞內(nèi)發(fā)生了染色體的插入 B一男性細胞內(nèi)發(fā)生了染色體的易位 C一男性細胞帶有等臂染色體 D一女性細胞內(nèi)帶有易位型的畸變?nèi)旧w E一男性細胞含有缺失型的畸變?nèi)旧w 9若某一個體核型為46，XX/47，X