風(fēng)濕病合并結(jié)核感染診治的進展與共識.ppt

風(fēng)濕病合并結(jié)核感染診治的進展與共識,匯報人：陳俊養(yǎng),潛伏結(jié)核感染的發(fā)現(xiàn),一具車禍?zhǔn)w肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)活的結(jié)核桿菌 美國康奈爾大學(xué)做了一個潛伏結(jié)核動物模型 風(fēng)濕科醫(yī)生為潛伏結(jié)核感染提供了臨床證據(jù) 抗tnf-生物制劑上市以后： 爭論：潛伏結(jié)核復(fù)發(fā)or使用生物制劑后的感染,結(jié)核感染的臨床分類,活動性結(jié)核與潛伏性結(jié)核,潛伏結(jié)核感染的定義,根據(jù)tst（結(jié)核菌素試驗 ）應(yīng)答，who估計全球1/3的人口感染了結(jié)核。 tst試驗和igra（干擾素釋放試驗）所檢測的潛伏期是指缺乏結(jié)核病臨床表現(xiàn)而出現(xiàn)分支桿菌特異性t細(xì)胞持續(xù)應(yīng)答的一種狀態(tài)。,ltbi 在結(jié)核病控制中的地位,流行病學(xué)調(diào)查顯示, 有85% 90% 新診斷的活動性肺結(jié)核由結(jié)核菌素試驗陽性的ltbi 演變而來。,horsburgh cr jr. priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the united states. n engl jmed,2004, 350: 2060 2067,ltbi 在結(jié)核病控制中的地位,中低收入國家ltbi發(fā)病率：其中中國為45%！ 通過系統(tǒng)性綜述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中低收入國家衛(wèi)生工作者中l(wèi)tbi發(fā)生率平均為54%（3379%），每年的新發(fā)病率為0.524.3%； 發(fā)達國家衛(wèi)生工作者中l(wèi)tbi的發(fā)生率為555%。,原有的結(jié)核檢查手段ppd試驗,4872h后測定皮膚硬結(jié)直徑（橫徑+縱徑）/2,在bcg接種地區(qū)如何應(yīng)用ppd試驗診斷結(jié)核感染？,臨床意義 1、5iu陰性：排除意義大；5iu陰性，一周后重復(fù)（增強）試驗仍陰性或高濃度100iu陰性，大多可排除結(jié)核感染 2、高稀釋度（1iu）強陽性（+），診斷意義大。,ppd試驗假陰性的原因：,疾病本身導(dǎo)致的免疫紊亂 使用免疫抑制劑藥物 激素顯著抑制ppd反應(yīng),ppd試驗假陽性的原因：,既往接種過卡介苗 其他非結(jié)核分枝桿菌感染,-干擾素釋放實驗（igras),試劑盒中采用的兩個抗原(esat-6 & cfp10) 均來自結(jié)核分枝桿菌基因組rd1區(qū)域所有的卡介苗均缺失rd1區(qū)基因 因此，結(jié)核感染t細(xì)胞斑點試劑盒不會受卡介苗接種影響 大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌也缺失rd1區(qū)基因（僅結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群存在rd1區(qū)）,-干擾素釋放實驗（igras),采用酶聯(lián)免疫吸附測定（elisa）或酶聯(lián)免疫斑點（elispot）法定量檢出受檢者全血或外周血單個核細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的ifn-檢測釋放反應(yīng)，用于結(jié)核菌潛伏感染的診斷。 美國：基于elisa的quantiferon-tb（git-g），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗對全血中的致敏t 細(xì)胞再次受到特異性抗原刺激后所釋放的ifn-進行檢測。 歐洲：基于elispot的t-spot.tb ，采用高靈敏度的酶 聯(lián)免疫斑點( enzyme-linked immunospot assay,elispot) 技術(shù), 在結(jié)核桿菌特異性抗原刺激下, 測定外周血單個核細(xì)胞( peripheral blood mononuclear cell, pbmc) 中能夠釋放ifn-的t 細(xì)胞數(shù)量。,menzies 等對1966 2006 年的相關(guān)文獻和數(shù)據(jù)進行的meta 分析顯示, qft 和t-spot 的總體特異度分別為97. 7% 和92. 5% , 2 種試驗的特異度在bcg接種人群中均明顯高于結(jié)核菌素試驗( 約為56% ) 。盡管在正常的健康人群中, 三者的敏感性沒有明顯差別, 但有實驗表明全血ifn-測定在免疫抑制特別是hiv 感染的人群中, 敏感性要高于結(jié)核菌素試驗。,menzies d, pai m. comstock g. meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. ann int med, 2007, 146: 340 354,igras對于接種bcg人群篩查特異度更高,中國高危因素人群中l(wèi)tbi的發(fā)病率tspot檢測結(jié)果,在接受調(diào)查的高危人群中 ltbi 發(fā)病率是 33.6%，發(fā)病率是最高的實驗室的工作人員(43.4%),t-spottb檢測的實驗過程,用bd cpt 管或ficoll提取液收集外周血單個核細(xì)胞,結(jié)核特異抗原（esat-6/cfp 10）刺激結(jié)核特異的效應(yīng)t淋巴細(xì)胞使 其分泌-干擾素,效應(yīng)t淋巴細(xì)胞分泌的-干擾素與膜板預(yù)包被的抗-干擾素抗 體結(jié)合并固定在細(xì)胞周圍,過夜孵育，洗板，加入酶標(biāo)二抗,加入底物工作液，用肉眼或放大鏡計算斑點數(shù),1個斑點=1個效應(yīng)t細(xì)胞,實驗結(jié)果,t-spot.tb技術(shù)適用范圍：,1、結(jié)核病輔助診斷/療效評價 “菌陰”結(jié)核病患者的輔助診斷 肺外結(jié)核的鑒別診斷 抗癆治療的療效評價 2、免疫力低下/受抑制患者的結(jié)核診斷/感染篩查 使用生物制劑/免疫抑制劑患者的結(jié)核感染篩查 hiv感染者/腎透析患者/器官移植患者 3、兒童結(jié)核病的輔助診斷 4、結(jié)核密切接觸者/高危人群的結(jié)核感染篩查 結(jié)核病患者的家屬/醫(yī)務(wù)工作者/監(jiān)獄囚犯 5、接觸追蹤,t-spot.tb檢測的臨床意義與缺點,the journal of rheumatology 2008;35:7,酶聯(lián)免疫斑點試驗和結(jié)核菌素試驗 在用抗腫瘤壞死因子治療的風(fēng)濕疾病患者中 篩選潛在性結(jié)核病的對比,研究方法,將研究對象分為三組：接種過，不明確和沒有接種過的。記錄免疫抑制劑使用情況包括類固醇和緩解病情抗風(fēng)濕藥。對每位患者進行胸部照片，以此評估患者是活動性結(jié)核或者是既往患過結(jié)核病。對于可疑活動性肺結(jié)核的患者應(yīng)該由呼吸內(nèi)科專科醫(yī)生評估并進行進一步檢查（包括痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌，肺部ct檢查等）。結(jié)核菌素試驗陽性（結(jié)節(jié)5mm）或者elisa試驗陽性而無活動性結(jié)核病證據(jù)的患者應(yīng)在使用抗腫瘤壞死因子藥物前口服異煙肼（300inclusion/d,服用一個月）進行預(yù)防性治療。,研究對象的特征,結(jié) 果,結(jié) 果,研究對象中有27位結(jié)核菌素試驗陽性，占38.6%，16位酶聯(lián)免疫斑點試驗陽性，占 22.8%。這兩種檢驗方法的符合率為72.8%。 結(jié)核菌素試驗的陰性符合率為90.6%（3943）比陽性符合率高很多（44.4%1227）。兩種檢測方法不一致的為19例（占27.1%）。多變量分析顯示影響兩種方法結(jié)果不一致的原因與既往卡介苗接種史有關(guān)聯(lián)（p=0.01） 結(jié)核菌素試驗陰性的43例當(dāng)中有4例為斑點試驗陽性，即tst-elispot+與類固醇激素的使用有關(guān)聯(lián)（p=0.04）。 可以發(fā)現(xiàn)在結(jié)核菌素試驗27例陽性中有15例為斑點試驗陰性（占55.6%）。 tst+/elispot- ，提示病人不需要接受異煙肼治療。,方法： 用tspottb試劑盒對126例明確診斷的風(fēng)濕性疾病患者血液標(biāo)本進行結(jié)核分枝桿菌(mtb)特異性t細(xì)胞應(yīng)答的檢測，同時對所有病例做結(jié)核菌素純蛋白衍生物(ppd)試驗進行聯(lián)合分析。,結(jié)果： tspot檢測陽性率238，ppd試驗陽性率為349，兩者一致率為714。其中ppd(-)者中11例tspot(+)，占134；ppd(+)中有25例tspot(-)，占568。有卡介苗接種史的患者ppd試驗的陽性率顯著高于無卡介苗接種史的患者(41與19，p005 ） 結(jié)論： 介苗接種影響風(fēng)濕性疾病患者ppd試驗的結(jié)果，但對tspot檢測結(jié)果未造成影響。 tspot 技術(shù)檢測顯示本研究風(fēng)濕性疾病患者中的結(jié)核潛伏感染率為238。,風(fēng)濕病患者的結(jié)核病篩查標(biāo)準(zhǔn),1、各國對于評價ppd在風(fēng)濕病患者ltbi篩檢中的意義尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn) -bcg接種以及非結(jié)核分支桿菌（ntm）的感染可 增加ppd的假陽性率 -免疫治療可增加ppd的假陽性率 2、-干擾素釋放實驗（igras)可避免bcg和ntm 感染帶來的假陽性 -其采用的抗原與bcg及絕大多數(shù)btm無交叉 -igras受免疫抑制劑藥物的影像比tst小,輔助檢查,胸部x線片、tst和(或)igras，必要時可補充胸部ct檢查 有條件者建議優(yōu)選igras檢測；尤其對于下列患者群，采用igras檢測相對必要： 1.結(jié)核病及非結(jié)核分支桿菌感染的高發(fā)區(qū)人群 2.卡介苗接種者 3.曾接受過免疫抑制治療的患者 4.合并糖尿病的患者 5.tst硬結(jié)10 mm的患者 胸部ct較胸部x線片更可靠，病情需要時，可檢查胸部ct,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者（ra）結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險高于普通人群,比較ra患者與普通人群tb發(fā)生情況,rr:與普通人群的相對比率,ra患者結(jié)核病發(fā)生率約為普通人群的310倍,tspot和tst在ra患者中的陽性率,結(jié)核結(jié)節(jié)：上皮樣細(xì)胞+郎漢斯巨細(xì)胞+少量反應(yīng)性增生的成纖維細(xì)胞+淋巴細(xì)胞 左下角：放大的郎漢斯巨細(xì)胞,“ wall off ” the infected pathogen,結(jié)核肉芽腫,結(jié)核結(jié)節(jié)：能限制結(jié)核分枝桿菌擴散并殺死結(jié)核分枝桿菌,抗tnf-拮抗劑增加tb發(fā)病風(fēng)險的原因,tnf-是一種前炎癥因子，在慢性炎癥性疾病過程中起關(guān)鍵性作用，如ra； tnf-主要的生物作用之一即在宿主體內(nèi)防護細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染； 對于tb病人， tnf-激活t-細(xì)胞，促進肉芽腫形成，對急性結(jié)核分枝桿菌有防護作用。 生物制劑治療能增加結(jié)核感染的發(fā)生風(fēng)險 預(yù)防性治療可以預(yù)防患者發(fā)生結(jié)核潛伏感染再活動的發(fā)生,預(yù)防性治療降低結(jié)核發(fā)?。簛碜詒ct（）研究的數(shù)據(jù),研究對象及研究方法,golimumab(戈利木單抗)iii期臨床試驗 排除/納入標(biāo)準(zhǔn)： -隨機納入全球5項研究中心接受golimumab治療的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者 -篩查前無活動性結(jié)核或結(jié)核潛伏感染（或者3年內(nèi)有結(jié)核潛伏感染但已接受治療） -結(jié)核患者密切接觸史，推薦接受專科治療 結(jié)核篩查手段： -tst、igras和胸片,結(jié)果,有2303名隨機接受golimumab和安慰劑的患者，其中2210名患者接受golimumab治療 根據(jù)研究標(biāo)準(zhǔn)，317名患者接受異煙肼預(yù)防治療 接受預(yù)防性結(jié)核治療組： -沒有患者發(fā)展為活動性結(jié)核 未接受預(yù)防性治療組： -5名患者發(fā)展為活動性結(jié)核 -包括肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、脊柱結(jié)核 -均接受golimumab治療，治療開始后6個月發(fā)展為活動性結(jié)核者2人，6個月后發(fā)生者4人,預(yù)防治療可以預(yù)防抗tnf-治療引起的結(jié)核發(fā)病,5名接受戈利木單抗治療的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生活動性結(jié)核 -均未接受結(jié)核預(yù)防性治療 -均來自結(jié)核高發(fā)地區(qū)（菲律賓、臺灣、韓國、烏克蘭） -2例疑似潛伏結(jié)核發(fā)生再活動，剩余3例疑似新的感染 在結(jié)核高發(fā)地區(qū)，無論是考慮再活動還是新的感染，都有必要在開始抗tnf-治療后檢測結(jié)核,中國指南預(yù)防性抗結(jié)核治療方案：有待進一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1)異煙肼03 g/d，利福平045g/d，連續(xù)治療6個月 2)異煙肼06 g，每周2次，利福噴丁06 g，每周2次，連續(xù)治療6個月 3)在接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開始使用tnf拮抗劑,由于我國結(jié)核病發(fā)生率高的同時