左乙拉西坦-注射液(5ml)說明書中文翻譯.doc

左乙拉西坦-注射液(5ml)說明書中文翻譯左乙拉西坦注射液說明書參考譯文近期主要變更劑量與用法，部分性發(fā)作（2.6）警告與注意事項（5.1、5.2、5.3、5.4、5.7）適應(yīng)癥與應(yīng)用當(dāng)口服KEPPRA給藥暫時不可行時，KEPPRA注射液是抗癲癇藥物用于成人（16歲）以下發(fā)作類型的輔助治療：部分性發(fā)作（1.1）少年肌陣攣癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作（1.2）原發(fā)性強直性癲癇發(fā)作（1.3）劑量與給藥方法KEPPRA注射液在使用前用100mL可配伍稀釋劑稀釋，滴注15min（2.1）。初始使用KEPPRA（2.2）： 部分性發(fā)作：1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），根據(jù)需要和耐受性每2周增加1000mg/d至最大推薦日劑量3000mg/d。 青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性發(fā)作：初始劑量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至推薦日劑量為3000mg/d，尚未研究劑量低于3000mg/d的有效性。 特發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作：初始劑量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加劑量1000mg/d至推薦日劑量3000mg/d，尚未研究劑量低于3000mg/d的有效性。替代治療（2.3）從口服KEPPRA轉(zhuǎn)向靜脈注射劑量：開始靜脈注射左乙拉西坦，總?cè)談┝亢皖l率與片劑相當(dāng)。在靜滴治療期結(jié)束時，患者可轉(zhuǎn)用KEPPRA口服給藥，日劑量和頻率與靜脈注射左乙拉西坦相當(dāng)。劑量說明（2.5）、腎功能損害成人患者（2.6）和相容性和穩(wěn)定性（2.7）見全部處方信息。劑型和劑量500mg/5mL，一次性小瓶（3）。禁忌無警告與注意事項1精神病反應(yīng)：行為異常包括精神病癥狀、自殺意念、易激、攻擊行為。監(jiān)測患者的精神病征兆和癥狀（5.1）。嗜睡和疲乏：監(jiān)測患者的這些癥狀，在未獲得充分的經(jīng)驗前勸告患者不要駕駛汽車或操作機械（5.2）。撤藥痙攣：KEPPRA應(yīng)逐漸減少（5.5）。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)（KEPPRA比安慰劑的發(fā)生率5%）包括：嗜睡、無力、感染和眩暈（6.1）。特殊人群使用妊娠：妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度可能下降，需密切監(jiān)測?；趧游镌囼灁?shù)據(jù)可能導(dǎo)致胚胎損害（5.7、8.1）。1 適應(yīng)癥和應(yīng)用當(dāng)口服KEPPRA暫時不可行時，注射液可用于成人（16歲及以上）患者。1.1 部分性發(fā)作KEPPRA用于成人癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療。1.2 青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRA用于成人青少年期肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作的輔助治療。1.3 特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作KEPPRA用于成人特發(fā)性全身性癲癇患者的原發(fā)性全身性強直性陣攣癲癇發(fā)作的輔助治療。2 劑量和給藥方法2.1 一般信息KEPPRA注射液僅用于靜滴，使用前需稀釋。KEPPRA注射液（500mg/5mL）用可配伍稀釋劑稀釋至100mL見劑量和給藥方法（2.7），靜脈靜滴15min。出現(xiàn)不溶性微?；蛘咦兩蟛荒苁褂?。KEPPRA注射液小瓶內(nèi)容物未使用部分應(yīng)棄掉。2.2 KEPPRA的使用開始口服或靜脈注射KEPPRA無先后順序。 部分性發(fā)作在口服左乙拉西坦的臨床試驗中，日劑量分別為1000mg、2000mg和3000mg，每天2次均顯示有效性。雖然在一些研究中傾向于高劑量的反應(yīng)率更高見臨床研究（14.1），2尚不清楚反應(yīng)率的增加是否與劑量增加一致。開始日劑量1000mg/kg，每天2次（500mg，每天2次）。增加劑量（每2周增加1000mg/d）至最大推薦日劑量3000mg。在一項開放性標(biāo)簽研究中使用劑量3000mg/d，周期6個月，尚無證據(jù)表明3000mg/d有更多的獲益。 青少年肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作開始治療劑量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次）。每2周增加1000mg/d至推薦日劑量3000mg。尚未研究劑量3000mg/kg的有效性。 特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作開始治療劑量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），每2周增加1000mg/d至推薦日劑量3000mg。尚未充分研究劑量3000mg/d的有效性。2.3 替代療法當(dāng)從口服轉(zhuǎn)為滴注時，開始靜滴日劑量和頻率與口服相當(dāng)，100mL配伍稀釋劑稀釋后應(yīng)靜滴給藥15min。2.4 轉(zhuǎn)為口服劑量在靜脈滴注治療階段結(jié)束時，患者可使用KEPPRA口服給藥，日劑量和頻率與注射給藥相當(dāng)。2.5 劑量說明KEPPRA注射劑僅用于靜滴，使用前需稀釋。每1小瓶KEPPRA注射液含500mg左乙拉西坦（500mg/5mL）。劑量500mg、1000mg或1500mg的推薦制備和給藥方法見表1。表1：KEPPRA注射液制備和給藥方法例如：制備劑量1000mg，用可配伍稀釋劑100mL稀釋10mLKEPPRA注射液見劑量和給藥方法（2.7），靜脈滴注15min。2.6 成人腎功能損害患者應(yīng)該根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)個性化給藥。推薦劑量和調(diào)整方案見表2。為了計算腎功能患者的推薦劑量，根據(jù)體表面積調(diào)整計算肌酐清除率。首先采用以下公式估算患者的肌酐清除率（CLcr，mL/min）：3 CLcr=140-年齡（歲）體重（kg）0.85）72血清肌酐（mg/dL)CLcr按以下體表面積（BSA）進行調(diào)整：CLcr（mL/min/1.73m2）=CLcr（mL/min）1.732BSA（m)1透析后，推薦補充劑量250mg500mg。2.7 相容性和穩(wěn)定性KEPPRA注射劑與以下稀釋劑及抗癲癇藥混合后貯藏于聚氯乙烯（PVC）袋中，室溫1530（5986F）放置達24h，物理相容性和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。稀釋劑氯化鈉（0.9%）注射液，USP 乳酸鈉林格注射液葡萄糖（5%）注射液，USP其他抗癲癇藥勞拉西泮 地西泮 丙戊酸鈉除以上所列抗癲癇藥物外，尚無KEPPRA注射劑與其他抗癲癇藥物之間的物理相容性數(shù)據(jù)。非口服藥物給藥前都應(yīng)用肉眼檢查不溶性微粒和變色現(xiàn)象。 3 劑型和劑量1小瓶KEPPRA注射液含左乙拉西坦500mg（500mg/5mL）。 4 禁忌無45 警告與注意事項5.1 精神病反應(yīng)KEPPRA導(dǎo)致一些患者行為異常。在肌陣攣和原發(fā)性全身強直性陣攣發(fā)作研究中，行為異常的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作研究中的發(fā)生率具有可比性。非精神病行為癥狀（報道如攻擊、激動、憤怒、焦慮、情感淡漠、喪失人性、情緒不穩(wěn)、敵意、易激怒和神經(jīng)質(zhì)）：KEPPRA治療的成人患者（13.3%），安慰劑組（6.2%）。因行為不良事件而停止治療：KEPPRA治療的成人患者（1.7%），安慰劑組（0.2%）；劑量減少：KEPPRA治療的成人患者（0.8%），安慰劑組（0.5%）。精神病癥狀：KEPPRA治療的成人患者（1%），安慰劑組（0.2%）。住院：KEPPRA治療的成人患者，2例患者因精神病住院（0.3%）并停止治療。2個事件，報道為精神病，第1周發(fā)生，12周內(nèi)停止治療。需監(jiān)測以上精神病征兆和癥狀。5.2 嗜睡和疲乏KEPPRA導(dǎo)致一些患者嗜睡和疲乏。以下嗜睡和疲乏的發(fā)生率來自于成人部分性發(fā)作對照研究。總之，肌陣攣和原發(fā)性強直性研究中嗜睡和疲乏的發(fā)生率與成人部分性發(fā)作研究中的發(fā)生率具有可比性。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的對照研究中，報道嗜睡，左乙拉西坦治療相關(guān)的患者14.8%，安慰劑組8.4%。劑量達3000mg/kg無明顯的劑量反應(yīng)。研究中無滴定劑量，服用4000mg/kg的患者，約45%報道嗜睡。嚴(yán)重嗜睡，治療組0.3%，安慰劑組0%。因嗜睡停止治療的患者，左乙拉西坦組約3%，安慰劑組0.7%。因嗜睡劑量減少的患者，治療組1.4%，安慰劑組0.9%。因嗜睡住院的患者，治療組0.3%。在部分性發(fā)作的癲癇成人患者的對照試驗中，報道疲乏：治療組14.7%，安慰劑組9.1%。因疲乏停止治療：治療組0.8%，安慰劑組0.5%。因疲乏減少劑量：治療組0.5%，安慰劑組0.2%。治療的前4周最常見的不良反應(yīng)是嗜睡和疲乏。需監(jiān)測患者的這些征兆和癥狀，在未充分獲得關(guān)于左乙拉西坦是否會影響患者開車或操作機械設(shè)備的能力的經(jīng)驗前，建議患者不要開車或操作機械設(shè)備。5.3 嚴(yán)重皮膚病反應(yīng)已有患者報道使用左乙拉西坦治療發(fā)生嚴(yán)重皮膚病反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。開始的中位時間1417天，均在開始治療后至少4個月才報道。也有重新使用左乙拉西坦后嚴(yán)重皮膚反應(yīng)復(fù)發(fā)的報道。當(dāng)出現(xiàn)一個疹時，除非與藥物無關(guān)，否則停止使用左乙拉西坦。如果表明為SJS/TEN的征兆或5癥狀時，不得重新使用該藥物并考慮其他治療方法。5.4 協(xié)調(diào)困難協(xié)調(diào)困難（報道如共濟失調(diào)、異常步態(tài)或動作失調(diào)）僅在部分性發(fā)作的成人患者的研究中觀察到，左乙拉西坦組3.4%，安慰劑組1.6%。在對照試驗中，因共濟失調(diào)停止治療：左乙拉西坦組0.4%，安慰劑組0%；因協(xié)調(diào)困難減少劑量：治療組（0.7%）和安慰劑組（0.2%）其中治療組的一例患者因以往的共濟失調(diào)惡化而住院治療。這些事件為治療前4周內(nèi)最常見的不良反應(yīng)。需監(jiān)測患者的這些征兆和癥狀，在充分未獲得關(guān)于左乙拉西坦是否會影響患者開車或操作機械設(shè)備的能力的經(jīng)驗前，建議患者不要開車或操作機械設(shè)備。5.5 撤藥痙攣抗癲癇藥物，包括KEPPRA，需逐漸減少以減少增加發(fā)作頻率的可能性。5.6 血液學(xué)異常 部分性發(fā)作在對照臨床研究中，與安慰劑比，可見左乙拉西坦治療患者的總平均RBC數(shù)（0.03x106/mm3）、平均血紅蛋白（0.09g/dL）和平均血細(xì)胞比容（0.38%）微量減少，但有統(tǒng)計學(xué)意義。WBC顯著降低（2.8 x109/L），左乙拉西坦組（3.2%），安慰劑組（1.8%）；中性白細(xì)胞數(shù)顯著降低（1.0x109/L），至少有一個可能的意義，左乙拉西坦組（2.4%），安慰劑組（1.4%）。左乙拉西坦治療的患者中性粒細(xì)胞數(shù)低，繼續(xù)治療除1例外其余均升高或達基線值，無患者因繼發(fā)于中性粒細(xì)胞少而停止治療。青少年肌陣攣性癲癇 雖然JME患者無顯著的血液學(xué)異常，但患者數(shù)量有限得出試驗性結(jié)論。認(rèn)為來源于部分性發(fā)作患者的數(shù)據(jù)與JME患者相關(guān)。5.7 妊娠期間控制發(fā)作妊娠期間的生理變化可逐漸降低左乙拉西坦的血漿水平，妊娠晚期降低尤為顯著。妊娠期間需小心監(jiān)測，如果在妊娠期間劑量發(fā)生改變時，產(chǎn)后期應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測。 6 不良反應(yīng)以下不良反應(yīng)在其他章節(jié)有詳細(xì)討論：精神病反應(yīng)見警告與注意事項（5.1）嗜睡和疲乏見警告與注意事項（5.2）嚴(yán)重皮膚病反應(yīng)見警告與注意事項（5.3）協(xié)調(diào)困難見警告與注意事項（5.4）6撤藥痙攣見警告與注意事項（5.5）血液學(xué)異常見警告與注意事項（5.6）妊娠期間控制發(fā)作見警告與注意事項（5.7）6.1 臨床經(jīng)驗由于臨床實驗是在一個變化的條件下進行的，藥物臨床試驗中觀察的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床實驗的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，它可能不能反映實際中藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。KEPPRA注射劑的不良反應(yīng)包含KEPPRA片劑和口服液報道的全部不良反應(yīng)。靜脈注射KEPPRA的劑量（滴注15min）與口服KEPPRA的劑量相當(dāng)，兩者的Cmax、Cmin和全身暴露量也相當(dāng)。處方醫(yī)師需注意以下表格所列不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括KEPPRA作為AED治療的輔助藥物時，在常規(guī)醫(yī)療實踐中，患者特征及其他因素可能都不同于臨床試驗中常見的，因此醫(yī)師不能預(yù)測不良反應(yīng)的發(fā)生率。同樣地，所引用的頻率不能直接與其他臨床監(jiān)測到的數(shù)據(jù)相比較，因為其他臨床監(jiān)測中涉及到治療、使用和研究對象都不同。盡管如此，在種群研究中，這些數(shù)據(jù)仍可以作為處方醫(yī)師評估藥物或非藥物與不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性的一個依據(jù)。 部分性發(fā)作在部分性發(fā)作的成人患者服用KEPPRA片劑的對照臨床研究中，患者合用KEPPRA與其他AEDs，最常見且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)：嗜睡、疲乏、感染和眩暈。部分性發(fā)作的成人患者最常見的不良反應(yīng)為疲乏、嗜睡和眩暈，主要發(fā)生在治療的前4周內(nèi)。表4列出了在安慰劑對照研究中，使用左乙拉西坦片治療的成人癲癇患者，發(fā)生率至少為1%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)。在這些研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED治療的輔助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表4：在成人部分性發(fā)作的安慰劑對照、添加研究中（KEPPRA組的不良反應(yīng)發(fā)生率至少為1%且高于安慰劑）的不良反應(yīng)發(fā)生率（%）7在服用KEPPRA片劑的成人對照臨床研究中，因不良反應(yīng)停止治療或減少劑量：KEPPRA（15%），安慰劑（12%）。停止或減少劑量最常見（1%），且KEPPRA組高于安慰劑組的不良反應(yīng)見表5。表5：在成人部分性發(fā)作的安慰劑對照研究中，導(dǎo)致停止或減少劑量且KEPPRA組高于安慰劑的不良反應(yīng)肌陣攣性癲癇發(fā)作由于本研究患者數(shù)量很小，本研究的不良反應(yīng)不同于部分性發(fā)作患者所見的類型，但預(yù)計JME患者的不良反應(yīng)類型本質(zhì)上與部分性發(fā)作的患者相同。在肌陣攣性發(fā)作的患者服用KEPPRA片劑的對照臨床研究中，KEPPRA合并其它8AEDs的最常見且高于安慰劑的不良反應(yīng)：嗜睡，頸痛和咽炎。表6列出了肌陣攣性癲癇發(fā)作的少年肌陣攣性癲癇患者使用KEPPRA片治療的不良反應(yīng)，發(fā)生率至少5%且高于安慰劑組。本研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED治療的輔助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表6：在肌陣攣性癲癇發(fā)作的安慰劑對照、添加研究中（KEPPRA組的不良反應(yīng)發(fā)生率至少為5%且高于安慰劑）的不良反應(yīng)發(fā)生率（%）在服用KEPPRA片劑的安慰劑對照研究中，因不良反應(yīng)停止或減少劑量：KEPPRA（8%），安慰劑（2%）。導(dǎo)致停止或減少劑量且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)見表7。 表7：在肌陣攣性癲癇發(fā)作的安慰劑對照研究中，導(dǎo)致停止或減少劑量且KEPPRA組高于安慰劑的不良反應(yīng)特發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作由于本研究患者數(shù)量很小，不良反應(yīng)不同于部分性發(fā)作患者所見的類型。預(yù)計PGTC發(fā)作的患者的不良反應(yīng)類型本質(zhì)上與部分性發(fā)作的患者相同。9對照臨床研究包括4歲及以上特發(fā)性全身性強直陣攣（PGTC）發(fā)作患者，左乙拉西坦聯(lián)合其它AEDs，最常見且高于安慰劑組的不良反應(yīng)是鼻咽炎。表8列出了左乙拉西坦治療特發(fā)性全身性癲癇發(fā)作患者的PGTC發(fā)作的發(fā)生率5%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)。本研究中，左乙拉西坦或安慰劑作為AED治療的輔助藥物，不良反應(yīng)常為輕中度。表8：在4歲及以上PGTC發(fā)作的安慰劑對照添加研究中（不良反應(yīng)發(fā)生率至少為5%，且高于安慰劑組）在安慰劑對照研究中，因不良反應(yīng)停止治療或減少劑量：KEPPRA（5%），安慰劑（8%）。 本研究小而不能準(zhǔn)確描述可能導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)的特征，預(yù)計導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)可能與其他癲癇試驗相似（見表5和7）。另外，以下為其他控制良好的KEPPRA成人研究中所見的不良反應(yīng)：平衡障礙、注意力的干擾、濕疹、記憶缺陷、肌痛和視覺模糊。 性別、年齡和種族左乙拉西坦在男性和女性中的全部不良反應(yīng)相似，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持不良反應(yīng)的分布與種屬和年齡有關(guān)。 6.2上市后的經(jīng)驗以下為左乙拉西坦上市后的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)來自不確定人群大小的自發(fā)報告，因此也不大可能評估其發(fā)生頻率或確定與藥物的相關(guān)性。除上述列出的不良反應(yīng) 見不良反應(yīng)（6.1）外，以下不良反應(yīng)均為上市后全球所報道的，依次為：肝功能測試異常、舞蹈徐動癥、運動障礙、多形性紅斑、肝功能衰弱、肝炎、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、肌無力、中性粒細(xì)胞減少、胰腺炎、全血細(xì)胞減少（經(jīng)鑒定一些病例為骨髓抑制）、驚恐發(fā)作、血小板減少和體重降低，也有報道脫發(fā)，大多數(shù)不良反應(yīng)停止使用左乙拉西坦后恢復(fù)。 7藥物相互作用左乙拉西坦及其主要代謝物與其它經(jīng)肝酶P450亞型、環(huán)氧物酶、UDP-葡萄苷酸化10酶、pg蛋白或腎小管分泌的藥物合用，無明顯的藥代學(xué)相互作用見臨床藥理學(xué)（12.3）。8特殊人群8.1 妊娠妊娠期間KEPPRA水平可能降低見警告與注意事項（5.7）。妊娠分類C在妊娠婦女中尚無充足且控制良好的研究，在動物研究中，左乙拉西坦具有顯著的發(fā)育毒性，包括致畸作用，劑量與人體治療劑量相似或更高。妊娠期間，僅當(dāng)對胎兒的潛在獲益高于潛在風(fēng)險時使用左乙拉西坦。雌性大鼠妊娠和哺乳期間，給予左乙拉西坦劑量350mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于人體最大推薦劑量3000mgMRHD），增加幼崽骨骼畸形和后代出生前或出生后的智力發(fā)育遲緩的幾率，劑量為1800mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）增加幼崽死亡率和后代行為改變。劑量為70mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的0.2倍）對發(fā)育無影響。該研究所用劑量對母體無明顯毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，左乙拉西坦的劑量600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍），可見胚胎胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異常發(fā)生，劑量為1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。劑量為200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）對發(fā)育無影響。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍），可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。劑量為1200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）對發(fā)育無影響，本研究未見母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量達1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）對發(fā)育和母體無不良影響。妊娠登記為提供更多關(guān)于妊娠婦女子宮暴露于左乙拉西坦的信息，要求醫(yī)師推薦妊娠患者服用KEPPRA入組NAAED妊娠登記系統(tǒng)，電話（888）233-2334進行登記。為獲得更多關(guān)于左乙拉西坦對孕婦的安全及其以后健康的影響的資料，UCB公司建立了KEPPRA妊娠登記系統(tǒng)。為確保海外患者可以登錄該系統(tǒng)，患者或者其護理人員皆可通過撥打免稅電話（888）537-7734進行登記。8.2 陣痛和分娩尚不清楚左乙拉西坦對陣痛和分娩的影響。8.3 哺乳左乙拉西坦可分泌到人體乳汁中。由于左乙拉西坦對哺乳嬰兒存在潛在嚴(yán)重不良反11應(yīng)，需權(quán)衡利弊停止哺乳或停止用藥，特別要考慮藥物對母親的重要性。8.4 兒童患者尚未確定左乙拉西坦注射液對16歲以下患者的安全性和有效性。8.5 老年患者左乙拉西坦臨床研究的全部患者，其中347例患者為65歲及以上。老年個體與年輕個體之間的安全性無差異。在癲癇對照研究中，由于老年患者數(shù)量少，不能充分評估左乙拉西坦對這些患者的有效性。左乙拉西坦經(jīng)腎臟排泄，該藥物對腎功能損害患者的不良反應(yīng)風(fēng)險可能更大。由于老年患者腎功能降低的可能性更大，因此選擇劑量時需小心謹(jǐn)慎，并仔細(xì)監(jiān)測腎功能見臨床藥理學(xué)（12.3）。8.6 腎功能損害患者左乙拉西坦在腎功能損害患者的清除率下降，且與肌酐清除率相關(guān)見臨床藥理學(xué)（12.3）。推薦腎功能損害患者調(diào)整劑量，透析后要補充劑量見劑量與給藥方法（2.6）。 10 過量10.1 人體急性過量的征兆、癥狀和實驗室檢查結(jié)果在臨床進展研究中，已知口服左乙拉西坦最高劑量為6000mg/d，除嗜睡外，無其他不良反應(yīng)。上市后過量使用左乙拉西坦可見嗜睡、激怒、攻擊、意識壓抑、呼吸抑制和昏迷的病例。10.2 過量管理過量服用KEPPRA后沒有特異性解毒劑，如果有說明，不吸收的藥物應(yīng)該通過嘔吐或者洗胃來清除，一般在服用藥物之前都應(yīng)該閱讀注意事項。一般支持療法包括生命體征的監(jiān)測以及患者臨床狀態(tài)的觀察。當(dāng)過量服用KEPPRA時，要與毒藥控制認(rèn)證中心聯(lián)系并獲取藥物過量管理的最新信息。10.3血液透析在標(biāo)準(zhǔn)透析過程中清除了左乙拉西坦（4h約50%），因此可以考慮用于藥物過量的病例。雖然透析尚未用于過量病例，但它可通過患者的臨床狀況或腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者表明。11性狀KEPPRA注射劑是一種用于靜脈注射的無色無菌澄清的抗癲癇液體制劑（100mg/mL）。左乙拉西坦是單一對映異構(gòu)體，化學(xué)名稱：（-）-（S）-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21。左乙拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)12無關(guān)，結(jié)構(gòu)式如下：左乙拉西坦為白色至類白色結(jié)晶性粉末，微臭，苦味。極易溶于水（104.0g/100mL）。易溶于氯仿（65.3g/100mL）及甲醇（53.6g/100mL），溶于乙醇（16.5g/100mL），略溶于乙腈（5.7g/100mL），幾乎不溶于正己烷。1mLKEPPRA注射液含100mg左乙拉西坦，一次性使用的5mL小瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mg氯化鈉、冰醋酸和8.2mg三水合醋酸鈉緩沖溶液，pH約為5.5。KEPPRA注射劑靜脈滴注前必須稀釋見劑量與給藥方法（2.1）。12 臨床藥理學(xué)12.1作用機制尚不清楚左乙拉西坦確切的作用機制，在多個癲癇發(fā)作動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種化學(xué)驚厥劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱的活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定癲癇的預(yù)測價值尚不明確。體內(nèi)、體外試驗顯示：左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常的神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高達10M時，對多種已知受體無親和力，如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。另外，體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)源電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響，左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外研究顯示左乙拉西坦對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)控活性有對抗作用，并部分抑制神經(jīng)元N-型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點，試驗數(shù)據(jù)表明該結(jié)合位點為突觸小泡蛋白SV2A，SV2A參與小泡胞吞作用的調(diào)控。雖然左乙拉西坦結(jié)合到突觸小泡蛋白SV2A的分子意義尚不清楚，但左乙拉西坦及其相關(guān)類似物對SV2A的親和力有強弱之分，在聽覺性發(fā)作小鼠中，與其發(fā)揮抗發(fā)作效能的能力有相關(guān)性，表明左乙拉西坦的抗癲癇作用機制可能與SV2A蛋白的相互作用有關(guān)。1312.2 藥效動力學(xué)對QTc間期的影響在52例健康志愿者進行的一項隨機、雙盲陽性對照（莫西沙星400mg）和安慰劑對照交叉研究（1000mg或5000mg）中評估了KEPPRA對QTc延長的影響。經(jīng)最大的安慰劑調(diào)整以及基線校正的QTc，90%CI上限低于10ms，因此，沒有證據(jù)表明本品顯著延長QTc。12.3 藥代動力學(xué)劑量相當(dāng)?shù)淖笠依魈棺⑸湟海o滴15min）和口服左乙拉西坦，Cmax、Cmin和全身暴露量相當(dāng)。左乙拉西坦的藥動學(xué)研究包括健康成年個體、成人和兒童癲癇患者、老年患者及腎功能和肝功能損害患者。概述口服左乙拉西坦后快速幾乎完全吸收，左乙拉西坦注射液和片劑生物等效。左乙拉西坦呈線性代謝和非時變性，個體內(nèi)和個體間差異小。左乙拉西坦與血漿蛋白結(jié)合率低（10%），分布容積接近于體液。66%的藥物以原型經(jīng)腎臟排泄，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（給藥劑量的24%），不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝。代謝物無藥理活性，也是經(jīng)腎臟排泄。血漿半衰期約為68h。在老年（主要與腎臟清除率損害有關(guān)）和腎功能損害患者中延長。分布在17例健康志愿者中進行左乙拉西坦注射液和口服的生物等效性研究，左乙拉西坦1500mg稀釋至100mL0.9%滅菌溶液中，滴注時間15min，滴注速度為滴注結(jié)束時血漿濃度與口服相同劑量的達峰時間（Tmax）相似，結(jié)果顯示左乙拉西坦1500mg靜脈滴注相當(dāng)于3 x 500mg口服片劑。左乙拉西坦1500mg靜滴，連續(xù)4天，BID，藥代動力學(xué)與時間無關(guān)。穩(wěn)態(tài)時，AUC（0-12）相當(dāng)于單次劑量的AUCinf。左乙拉西坦及其主要代謝物與血漿蛋白結(jié)合率低（10%），與蛋白結(jié)合位點競爭性藥物不大可能產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用。代謝人體內(nèi)左乙拉西坦不完全代謝，主要代謝途徑通過水解酶的乙酰胺化而不經(jīng)肝酶P450，生成羧酸代謝物，ucb L057（給藥劑量的24%），主要代謝物在動物癲癇發(fā)作模型中無活性。2種較少的代謝產(chǎn)物經(jīng)鑒定是羥化的2-氧代-吡咯烷環(huán)（給藥劑量的2%）和5位開環(huán)的2-氧代-吡咯烷（給藥劑量的1%）。左乙拉西坦或其主要代謝物均無手性翻轉(zhuǎn)。 清除14成人體中左乙拉西坦血漿半衰期為71h，并不因給藥劑量不同，給藥途徑或重復(fù)給藥而改變。給藥劑量的66%經(jīng)腎臟以原型排泄，機體總清除率和腎清除率分別為0.96ml/min/kg和0.6mL/min/kg。腎小球濾過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過清除。代謝產(chǎn)物ucb L057主要通過腎臟排泄，腎臟清除率為4mL/min/kg。左乙拉西坦的消除率與肌酐清除率相關(guān)。左乙拉西坦在腎功能損害患者體內(nèi)的清除率降低見特殊人群使用（8.6）和劑量與用法（2.6）。特殊人群老年人在16例老年個體（年齡6188歲，清除率為3074mL/min）中評估了左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。每天口服2次，10天，與健康成人相比，機體總清除率下降38%，老年個體的半衰期延長2.5h，最大可能是由于老年個體的腎功能下降。兒童患者尚未評估年齡小于16歲以下使用左乙拉西坦注射液的安全性和有效性。性別左乙拉西坦在女性（N=11）體內(nèi)的Cmax和AUC比男性（N=12）高20%。經(jīng)體重校正后，清除率具有可比性。種族尚未進行關(guān)于種族影響的正式藥代動力學(xué)研究。交叉對比研究了高加索（N=12）和亞洲（N=12），結(jié)果表明左乙拉西坦的藥代動力學(xué)在這兩個種族中具有可比性。由于左乙拉西坦主要經(jīng)腎臟排泄，種族的肌酐清除率無顯著的差異，因此無法預(yù)知本品在種族間的藥代動力學(xué)差異。腎功能損害在不同腎功能損害的成年個體中評估了左乙拉西坦的清除情況。輕度（CLcr=5080mL/min）腎功能損害患者機體總清除率下降40%，中度（CLcr=3050mL/min）下降50%，重度（CLcr30mL/min）下降60%，左乙拉西坦的清除率與肌酐清除率相關(guān)。與正常個體（CLcr80mL/min）相比，無尿（終末期腎臟疾?。┗颊叩臋C體總清除率下降70%。在標(biāo)準(zhǔn)透析4h的過程中，清除了約50%左乙拉西坦。腎功能損害患者接受左乙拉西坦時應(yīng)減少劑量，患者透析后應(yīng)補足劑量見劑量與用法（2.5）。肝功能損害輕度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝功能損害患者，左乙拉西坦的藥代動力學(xué)未發(fā)生改變，重度（Child-Pugh C）肝功能損害患者，機體總清除率是正常個體的1550%，但多數(shù)為腎清除率降低，因此肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。藥物代謝相互作用體外代謝相互作用的數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦不大可能產(chǎn)生或有利于藥物代謝相互作用。治療劑量范圍內(nèi)獲得高于Cmax水平的濃度時，左乙拉西坦及其主要代謝物既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸葡萄苷酸化酶的抑制劑，也不是它們的高親和力底物。另外，左乙拉西坦在體外試驗表明也不影響丙戊酸的葡萄苷酸化。臨床藥代動力學(xué)研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗中，通過藥代動力學(xué)篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學(xué)相互作用。苯妥英在難治性發(fā)作患者中，左乙拉西坦（3000mg/d）不影響苯妥英的藥代動力學(xué)，苯妥英也不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。丙戊酸鹽在健康志愿者中，左乙拉西坦（1500mg，每天2次）不改變丙戊酸鹽的藥代動力學(xué)，丙戊酸鹽500mg，每天2次不改變左乙拉西坦吸收或血漿清除率或排泄的速率或程度，也不影響其主要代謝物ucbL057的暴露量和排泄。其他抗癲癇藥物在安慰劑對照臨床試驗中，通過左乙拉西坦和這些AEDs的血漿濃度評估了左乙拉西坦與其它AEDs（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮和丙戊酸鹽）的潛在藥物相互作用。這些數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦不影響其他AEDs的血漿濃度，同時這些AEDs也不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)?？诜茉兴幾笠依魈梗?00mg，每天2次）不影響口服避孕藥（含0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮）或促黃體生成素和黃體酮的藥代動力學(xué)，表明左乙拉西坦不可能影響避孕藥的有效性，與這些口服避孕藥合用也不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。地高辛左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影響地高辛（0.25g，每天1次）的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（ECG），與地高辛合用不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。華法林左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影響R-和S-華法林的藥代動力學(xué)。左乙拉西坦不影響凝血酶原時間，與華法林合用不影響左乙拉西坦的藥代動力學(xué)。丙磺舒16丙磺舒，腎小管分泌抑制劑，每日500mg，每日4次，不改變左乙拉西坦（1000mg，每日2次）的藥代動力學(xué)，有丙磺舒時，經(jīng)尿排泄的原型藥物量一樣，但代謝物ucb L057 的Cssmax約為原來的2倍，腎清除率降低60%，這可能與其競爭性抑制腎小管分泌ucb L057有關(guān)。尚未研究左乙拉西坦對丙磺舒的影響。13 非臨床毒理學(xué)13.1致癌、突變、生殖力損傷致癌性大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。 遺傳毒性左乙拉西坦在Ames試驗或CHO/HGPRT基因座哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucb L057）Ames試驗和小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性在劑量高達1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于人最高推薦劑量的6倍）時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。14 臨床研究全部采用口服形式的有效性臨床試驗。推薦的非腸道形式是基于這些研究以及口服和非腸道形式的生物利用度具有等效性見藥代動力學(xué)（12.3）。以下研究中，與安慰劑比，有統(tǒng)計學(xué)意義，p0.05。14.1 部分性發(fā)作 對成人癲癇部分性發(fā)作的作用在難治性癲癇部分性發(fā)作患者（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進行3個多中心，隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究評估了左乙拉西坦作為成人輔助治療（作為其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性。三個試驗均使用片劑，共904例患者隨機分配到安慰劑組、1000mg、2000mg或3000mg/d組。入組研究1或研究2的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少2年且服用2種及以上傳統(tǒng)AEDs。入組研究3的患者為難治性癲癇部分性發(fā)作，發(fā)病至少1年且服用1種傳統(tǒng)AED。研究時，患者正服用至少1種，最多2種抗癲癇藥的固定劑量的給藥方案。在基線階段，每4周患者至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。17研究1研究1為美國41個研究中心進行的一項雙盲、安慰劑對照、平行對比研究，比較KEPPRA 1000mg/d（N=97）、KEPPRA 3000mg/d（N=101）和安慰劑（N=95），每日分2次給藥。在一個12周的前瞻性基線期后，患者隨機分配到以上各組。18周治療期（6周逐量加藥期+12周固定劑量評價期），試驗期間合用抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個隨機治療階段（逐量加藥期+評價期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降50%的發(fā)生率）。研究1的分析結(jié)果見表9。表9：研究1每周部分性發(fā)作頻率降低大于安慰劑組*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學(xué)意義。整個隨機治療階段（逐量加藥期+評價期），患者每周發(fā)作頻率從基線值降低50%的百分比（Y軸），三個治療組（X軸），結(jié)果見圖1：圖1：研究1反應(yīng)率（基線值降低50%）*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學(xué)意義。研究2研究2是在歐洲62個研究中心進行的雙盲、隨機對照交叉研究，比較KEPPRA 1000mg/d（N=106），KEPPRA 2000mg/d（N=105）和安慰劑（N=111），分成2個劑量，每日2次。研究第1階段（A階段）設(shè)計為平行組，前瞻性基線期達12周，患者隨機分配到以18上3組。16周治療期（4周逐量加藥期+12周固定劑量評價期），在試驗期間合用抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)為整個隨機治療階段（逐量加藥期+評價期）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻率下降百分比。次要的療效指標(biāo)包括反應(yīng)率（患者部分性發(fā)作頻率下降50%的發(fā)生率）。A階段的分析結(jié)果見表10：表10：研究2 每周部分性發(fā)作頻率較安慰劑下降百分比：A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學(xué)意義。 整個隨機治療階段（逐量加藥期+評價期），每周發(fā)作頻率從基線值降低達50%的患者百分比（Y軸），三個治療組（X軸）結(jié)果見圖2：圖2：研究2應(yīng)答率（基線值降低50%）：A階段*與安慰劑組比，有統(tǒng)計學(xué)意義。KEPPRA 2000mg/d與1000mg/d相比，反應(yīng)率具有